Informácie

Môžu sa mitochondrie s „vyčerpanou“ mtDNA reprodukovať?

Môžu sa mitochondrie s „vyčerpanou“ mtDNA reprodukovať?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Pozadie

Existuje populárna skupina antibiotík známych ako fluorochinolóny, skrátene FQ. Sú to chinolóny abx s atómom fluóru pridaným v polohe 6 na zvýšenie priepustnosti buniek. Populárne odrody týchto liekov zahŕňajú ciprofloxacín, levofloxacín, norfloxacín a mnoho ďalších. Sú tiež pod obchodnými názvami Cipro, Levaquin, atď. Majú dobre známy vedľajší účinok spôsobujúci zmätok v mitochondriách tela prostredníctvom mnohých ciest.

Tento úžasný obrázok ukazuje in-vitro výsledok podávania a klinicky relevantné dávka ciprofloxacínu do ľudské tkanivo počas 24 hodín (1). Štúdia uvádza „krátke, opuchnuté, fragmentované mitochondrie (menší pomer strán) s výrazne zníženým rozvetvením (menší tvarový faktor)“

Pretože atóm fluóru umožňuje prenikanie hlboko do tkaniva, FQ môžu prechádzať cez dvojitú membránu mitochondrií, a pretože FQ sú navrhnuté tak, aby sa zameriavali na "dvojzávitnicovú" DNA niektorých baktérií, zdá sa, že sú tiež schopné zacieliť na rovnakú štruktúru dvojitej špirály DNA v mitochondriách. V baktériách sa FQ viažu na DNA-gyrázu, čo spôsobuje zlomy v DNA, ktoré sú pre baktérie smrteľné (2).

Otázka

Štúdia publikovaná v Molecular Pharmacology (3) ukazuje, že mtDNA je „vyčerpaná“ Cipro:

Analýza mtDNA z buniek ošetrených ciprofloxacínom odhalila prítomnosť miestne špecifických, dvojvláknových zlomov DNA. Tieto výsledky naznačujú, že ciprofloxacín môže spôsobovať cytotoxicitu tým, že interferuje s aktivitou podobnou mitochondriálnej topoizomeráze II, čo vedie k strate mtDNA.

Pokiaľ viem, úplný text tejto štúdie nie je k dispozícii. Môžem nájsť vedeckú literatúru o vyčerpaní mtDNA (4), ale čo to znamená pre dlhodobé zdravie mitochondrií/buniek?

  1. Môžu sa mitochondrie s „vyčerpanou“ mtDNA reprodukovať a prenášať škody spôsobené zlommi v DNA? Alebo sú mitochondrie a bunka odsúdené na zánik?
  2. Otvorenejší koniec: Existuje nejaká literatúra, ktorá naznačuje, že mitochondrie poškodené oxidačným stresom sa môžu zotaviť (prvý obrázok), alebo sú tiež odsúdené na zánik?

Referencie

  1. Baktericídne antibiotiká indukujú mitochondriálnu dysfunkciu a oxidačné poškodenie v cicavčích bunkách

  2. Fluorochinolóny: Mechanizmy účinku a rezistencie

  3. Oneskorená cytotoxicita a štiepenie mitochondriálnej DNA v bunkách cicavcov liečených ciprofloxacínom

  4. Lieky zamerané na metabolizmus mitochondriálnej DNA


Môžu sa mitochondrie s „vyčerpanou“ mtDNA reprodukovať?

Ak vyčerpaním znamená znížený počet kópií mtDNA, potom áno, pokiaľ nejaké kópie ešte zostanú, môžu sa replikovať.

Mitochondriálny genóm sa replikuje asynchrónne z jadrového genómu [Bogenhagen, 1977] prostredníctvom konkrétneho procesu (prehľad [Holt, 2012]) a je prítomný vo viacerých kópiách. Tieto kópie môžu byť odlišné v dôsledku mutácie.

Mitochondrie sa „nerozmnožujú“ v zdravom rozume, keďže neprechádzajú mitózou, ale majú mechanizmus štiepenia a fúzie (prehľad [van der Bliek, 2013]). Štiepne produkty získajú svoju polovicu kópií mtDNA náhodne, keď sa dve mitochondrie oddelia.

Mitochondrie s ochudobnenou mtDNA sa môžu (a podľa vášho obrázku aj robia) štiepiť.

prenášať škody spôsobené zlommi v DNA?

Existujú mechanizmy opravy DNA pre mitochondriálny genóm. V tomto prípade je mechanizmom voľby na opravu dvojvláknového zlomu mikrohomológiou sprostredkované spájanie koncov (MMEJ) [Tadi, 2016], ktoré sa pokúša zarovnať konce DSB pomocou 5-25 bp homológnej sekvencie. To zvyčajne vedie k vymazaniu nejakého materiálu v blízkosti zlomu.

Výsledná mutácia je konzervovaná a prenášaná cez replikáciu tejto konkrétnej inštancie mtDNA. Mitochondrie budú odteraz obsahovať zmes mutovanej a nemutovanej mtDNA.

Alebo sú mitochondrie a bunky odsúdené na zánik?

Dalo by sa povedať, že konkrétna mitochondria je „odsúdená“, ak neexistuje žiadna [životaschopná] kópia mtDNA; ak nie je schopný udržať adekvátny vnútorný membránový potenciál, pokúsi sa fúzovať s inými pracovnými mitochondriami, alebo bude eliminovaný autofágiou/mitofágiou.

Samotná bunka by mohla byť „odsúdená“, ak nezostane dostatok mitochondrií na uspokojenie energetických požiadaviek. (alebo prostredníctvom mitochondrií indukovanej aptotózy). Niektoré konkrétne typy ľudských buniek majú precitlivenosť na flurochinolóny (tenocyty, chondrocyty, osteocyty) so zvýšenou bunkovou smrťou, ale u iných typov sa toto správanie neprejavilo. [Barnhill, 2012] Dôvod tejto citlivosti/odporu nie je objasnený.