Informácie

Ako paracetamol účinkuje?

Ako paracetamol účinkuje?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Hinz a kol. 2008 zistil, že COX-2 môže byť inhibovaná paracetamolom, čo sa pripisuje jeho analgetickým a antipyretickým vlastnostiam. Existujú však aj ďalšie novšie tvrdenia Anderssona a spol., 2011, že toxický medziproduktový metabolit NAPQI môže pôsobiť na TRPA1-receptory v mieche. Aj keď si nejasne uvedomujem, že konečným cieľom je ovplyvniť prostaglandíny, prinajmenšom pre mňa zostáva nejasné, ako sa to premieta do tlmenia bolesti.

Sú aj iné teórie, ktoré by som si predstavoval.

Zdá sa, že táto mimoriadne bežná droga je zahalená rúškom tajomstva. O farmakológii viem veľmi málo (evidentne!), takže nejaký odborný pohľad na populárne teórie a prečo sú obľúbené, veľmi by som ich ocenil.

  • Aké sú v skratke najobľúbenejšie teórie?
    • Prečo sú populárnou teóriou?
    • Ktorý proteín je cielený?
    • Ako táto inhibícia zavádza analgetické a antipyretické vlastnosti?
  • Je možné, že viacero teórií je správnych?

  • Prečo je paracetamol tak málo známy? Je to výnimočne ťažké, alebo norma vo farmaceutickom výskume relatívne starých účinných liekov? Ak to nie je pokazené, prečo to opravovať!


Aké sú v skratke najobľúbenejšie teórie?

Mechanizmus účinku paracetamolu dodnes nie je úplne objasnený. Existuje niekoľko experimentálnych dôkazov, ale je ťažké dať veci dokopy. Teraz je jasné, že paracetamol pôsobí súčasne najmenej tromi spôsobmi:

  • Inhibícia cyklooxygenázy (COX)

Hlavným navrhovaným mechanizmom je inhibícia COX, je vysoko selektívna pre COX-2.
COX sú molekuly zapojené do metabolizmu kyseliny arachidónovej (aa). Katalyzuje reakciu na tvorbu prostaglandínu H2, prozápalovej zlúčeniny, z aa. Paracetamol, rovnako ako iné NSAID, blokuje tento krok, čím znižuje množstvo prostaglandínu H2. Znížené množstvo prostaglandínu H2 v CNS znižuje nastavenú hodnotu hypotalamu v termoregulačnom centre.

Presné mechanizmy, ktorými je COX inhibovaná za rôznych okolností, sú stále predmetom diskusie.

Niektorí autori uvádzajú, že paracetamol pôsobí inhibíciou izoformy COX-3 – zostrihového variantu COX-1 – rodiny enzýmov COX.
Tento variant je exprimovaný väčšinou v mozgu, takže sa predpokladá, že sa podieľa na antalgickom účinku tejto zlúčeniny.

Existuje aj iná fyziopatologická možnosť na vysvetlenie jeho účinku, a to: paracetamol by blokoval COX, ale v zápalovom prostredí, kde je vysoká koncentrácia peroxidov, je paracetamol samotný oxidovaný a teda neaktívny. Keď vytvorí nezápalové prostredie, ako je CNS, stane sa redukovaným a tým aktívnym (znižuje teplotu, pôsobí protizápalovo atď.).

  • Modulácia endogénneho kanabinoidného systému prostredníctvom jeho metabolitu AM404, zlúčeniny, ktorá inhibuje spätné vychytávanie endogénneho kanabinoidného/vaniloidného anandamidu neurónmi.

Model COX dokáže celkom dobre vysvetliť pôsobenie paracetamolu, hoci sa preukázala dôležitá úloha endokanabinoidného systému okrem COX. Keď sú kanabinoidné receptory blokované syntetickými antagonistami, zabraňuje sa analgetickým účinkom paracetamolu. Predpokladá sa, že je to spôsobené aktívnym metabolitom paracetamolu, ktorý sa nazýva AM404 a inhibuje spätné vychytávanie anandamidu.

Spätné vychytávanie anandamidu znižuje synaptické hladiny anandamidu. Výsledkom je aktivovanejší receptor bolesti (aspoň hlavný, nazývaný TRPV1, alebo podľa starej nomenklatúry: vaniloidný receptor). Vysoké hladiny anandamínu v dôsledku inhibície jeho spätného vychytávania znecitlivujú tento receptor podobným spôsobom ako kapsaicín. Okrem toho tento aktívny metabolit (AM404) inhibuje sodíkové kanály, toto chemické správanie je spoločné s lidokaínom a prokaínom, dvoma bežnými anestetikami.

Ukázalo sa, že tieto dva účinky samotné znižujú bolesť a sú možným vysvetlením mechanizmu účinku paracetamolu; ale jedna ďalšia špecifická aktivita tejto zlúčeniny zostáva týmito dvoma modelmi nevysvetlená.

  • Agonizmus serotonínového receptora.

Bolo pozorované, že táto zlúčenina môže znížiť sociálne odmietnutie u ľudí. Toto sa nedá vysvetliť moduláciou COX alebo endokanabinoidného systému typu I. Zvýšenie sociálneho správania u myší, ktorým sa podával paracetamol, ktoré modeluje zníženie sociálnej odmietnutej reakcie u ľudí, sa nezdá byť spôsobené aktivitou kanabinoidného receptora typu 1... Na zvieracom modeli sa zdá, že je výsledkom agonizmu serotonínového receptora.

  • Okrem týchto hlavných čŕt sú niektoré ďalšie dôkazy v bibliografii.

V roku 2011 sa začala diskusia o vedeckých časopisoch. Niektorí našli náznak analgetického mechanizmu paracetamolu, pretože metabolity paracetamolu, napr. NAPQI pôsobí na TRPA1-receptory v mieche na potlačenie prenosu signálu z povrchových vrstiev dorzálneho rohu, na zmiernenie bolesti. Tieto zistenia boli spochybnené v novej hypotéze o tom, ako môže paracetamol pôsobiť. Táto druhá štúdia pripúšťa, že NAPQI je aktívny metabolit, ale že táto reaktívna zlúčenina by mala reagovať nielen s tiolom v TRPA1, ale aj s akýmkoľvek iným vhodne dostupným nukleofilom, s ktorým sa náhodou stretne. Táto široká interakcia s tiolovými skupinami v cysteínových proteázach, ako sú tie, ktoré spracovávajú procytokíny, môže byť cieľom, ktorý vedie k celkovým analgetickým účinkom, ktoré menia globálne cytokínové prostredie. Aj keď existujú dôkazy o interakcii liečivo-telo s tvorbou aktívnych metabolitov a existujú určité modely účinku liečiva, mnohé veci nie sú úplne objasnené a diskusia je stále otvorená.

Prečo sú populárnou teóriou?

Sú populárne, pretože sú založené na experimentálnych a klinických dôkazoch. Tieto teórie môžu tiež modelovať mnohé biologické účinky tejto zlúčeniny.

Ktorý proteín je cielený?

V žiadnom prípade nie je možné znížiť farmakologickú interakciu na tejto úrovni. Napríklad v jednej teórii inhibuje enzým, cyklooxygenázu (COX); v jednom inom modeli sú modulované celé triedy molekúl, sodíkové kanály... Žiaľ, mnohokrát, keď sa zaoberáme živými organizmami, nie je možné ponúknuť tvrdé, mechanické vysvetlenie vecí.

Ako táto inhibícia zavádza analgetické a antipyretické vlastnosti?

V modeli inhibície COX možno analgetické vlastnosti vysvetliť prostredníctvom afinity k COX3; a antipyretická aktivita môže byť spôsobená zníženým množstvom prostaglandínu E2 v CNS, v termoregulačnom centre znižuje nastavenú hodnotu hypotalamu. Endokanabinoidný model môže dobre vysvetliť protizápalové účinky, ako aj interakciu serotonínového receptora a behaviorálnu interakciu.

Je možné, že viacero teórií je správnych?

Áno, medzi rôznymi regulačnými systémami existuje značné prekrytie, takže je jasné, že tá istá chemikália (alebo niektoré z jej rôznych aktívnych metabolitov) môže modulovať rôzne systémy.

Prečo je paracetamol tak málo známy? Je to výnimočne ťažké, alebo norma vo farmaceutickom výskume relatívne starých účinných liekov? Ak to nie je pokazené, prečo to opravovať!

Nie je to až taká ťažká téma! Dá sa povedať, že je to také zložité ako ktorákoľvek téma klinickej farmakológie. Problém je v tom, že mnohé zlúčeniny sa klinicky používajú ako liečivá, aj keď ich molekulárna funkcia nie je známa, ak sú bezpečné a majú preukázanú užitočnosť. To platí pre paracetamol, ako aj pre mnohé iné lieky, ako je veľa anestetík, ako je propofol.


Ibuprofén, paracetamol a COVID-19: Tu je to, čo potrebujete vedieť

Nedávno došlo k určitým nejasnostiam v otázke, či by sme mali alebo nemali užívať ibuprofén na liečbu symptómov COVID-19, najmä potom, čo Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) zmenila svoj postoj. Po prvotnom odporúčaní, aby sa ľudia vyhýbali užívaniu ibuprofénu na liečbu symptómov nového koronavírusového ochorenia, od 19. marca WHO teraz neodporúča vyhýbať sa ibuprofénu na liečbu symptómov COVID-19.

Francúzsky minister pre solidaritu a zdravie Oliver Véran oznámil, že užívanie protizápalových liekov môže byť faktorom zhoršenia infekcie COVID-19. Obrazový kredit: StockSnap.

Zmätok začal po tom, čo to na Twitteri oznámil francúzsky minister solidarity a zdravotníctva Oliver Véran užívanie protizápalových liekov (ako je ibuprofén alebo kortizón) môže byť faktorom zhoršenia infekcie COVID-19.

Odporúčal namiesto toho užívať paracetamol na liečbu súvisiacej horúčky.

V súčasnosti iba NHS odporúča užívať paracetamol pri príznakoch COVID-19, aj keď pripúšťa, že neexistujú žiadne presvedčivé dôkazy o tom, že ibuprofén zhoršuje symptómy.

BMJ tiež uvádza, že sa treba vyhnúť ibuprofénu pri zvládaní symptómov COVID-19.

Ibuprofén je nesteroidné protizápalové liečivo (NSAID).

NSAID, vrátane ibuprofénu, majú zvyčajne tri hlavné použitia: pomáhajú pri zápale, bolesti a horúčke. Ľudia ich môžu užívať aj na zápalové stavy, ako je artritída a na bolesť. Paracetamol však môže pomôcť aj pri liečbe bolesti a horúčky.

Horúčka je vyššia ako normálna telesná teplota a je jedným zo znakov COVID-19 spolu s pretrvávajúcim kašľom a dýchavičnosťou.

Telo vyvinie horúčku ako obranný mechanizmus, kde imunitný systém produkuje reťazec molekúl, ktoré hovoria mozgu, aby vytvoril a udržal vo vnútri viac tepla na boj s infekciou.

Kým horúčka počas infekcie je súčasťou obranného mechanizmu tela, závažné zvýšenie telesnej teploty môže byť smrteľné a malo by sa liečiť.

Horúčka je tiež nepríjemná, pretože často prichádza s triaškou, bolesťami hlavy, nevoľnosťou a žalúdočnými nevoľnosťami.

Užívanie protizápalových liekov, ako je ibuprofén alebo paracetamol, zníži vysokú teplotu znížením niektorých molekúl horúčky.

Avšak lekári, ktorí ich v roku 2013 porovnávali navrhol užívať paracetamol nad ibuprofénom na normálne infekcie hrudníka pretože zistili, že u malého počtu ľudí sa ochorenie zhoršilo s ibuprofénom.

Tento obrázok zo skenovacieho elektrónového mikroskopu ukazuje SARS-CoV-2 (žltý) izolovaný od pacienta v USA, ktorý vychádza z povrchu buniek (modrých/ružových) kultivovaných v laboratóriu. Obrazový kredit: NIAID.

Dôvod na obavy?

Niektoré z dôvodov, prečo existuje obava, že užívanie ibuprofénu zhorší symptómy COVID-19, pochádzajú z predchádzajúcich štúdií, ktoré ukázali ľudí s inými závažnými infekciami hrudníka (ako je zápal pľúc). po užití NSAID zaznamenali horšie príznaky a predĺžené ochorenievrátane ibuprofénu.

Je však ťažké povedať, či užívanie ibuprofénu v týchto prípadoch priamo spôsobuje horšie symptómy a dlhotrvajúce ochorenie, alebo či je to preto, že užívanie ibuprofénu alebo iných protizápalových liekov pomáha zvládať bolesť, ktorá môže skrývať závažnosť ochorenia a môže ľuďom zabrániť požiadať o pomoc. skôr – oddialenie liečby.

Alebo to môže súvisieť s protizápalovými účinkami ibuprofénu. Jedna teória hovorí, že protizápalové lieky môžu interferovať s niektorými imunitnými odpoveďami tela, hoci to nie je dokázané pre ibuprofén.

Dve francúzske štúdie však varujú lekárov a lekárnikov, aby nedávali NSAID, keď vidia príznaky infekcie hrudníka, a že NSAID by sa nemali podávať deťom infikovaným vírusmi.

Neexistuje žiadna zhoda o tom, prečo by ibuprofén mohol zhoršiť infekcie hrudníka, ale obe štúdie hlásili horšie výsledky u pacientov, ktorí užívali NSAID na liečbu svojho stavu.

Nedávny list adresovaný Lancet navrhol to Poškodenie ibuprofénu pri COVID-19 súvisí s jeho účinkom na enzým v tele nazývaný angiotenzín konvertujúci enzým 2 (ACE2). — aj keď to ešte nebolo dokázané.

To spôsobilo ďalšie starosti pacientom užívajúcim inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) alebo blokátory angiotenzínových receptorov (ARB) pre existujúce srdcové ochorenia.

Niekoľko popredných organizácií správne varovalo pacientov, aby neprestali užívať svoje bežné lieky vo svetle nepotvrdených teórií.

Keďže nový koronavírus je nový typ vírusu, v súčasnosti neexistujú dôkazy, ktoré by dokazovali, že užívanie ibuprofénu bude škodlivé alebo že zhorší príznaky COVID-19.

Výskum v tejto oblasti sa rýchlo rozvíja, ale s toľkými dezinformáciami o COVID-19 a užívaní ibuprofénu je opatrný prístup vyhýbať sa ibuprofénu s COVID-19, ak je to len možné – najmä pre tých, ktorí už majú zdravotné problémy.

Každý, kto si myslí, že môže mať COVID-19 môžu zvážiť použitie paracetamolu namiesto ibuprofénu na zvládnutie horúčky, pokiaľ im lekár alebo lekárnik nepovie inak.

Medzitým Výbor pre humánne lieky Spojeného kráľovstva a Národný inštitút pre excelentnosť v oblasti zdravia a starostlivosti (NICE) boli požiadané, aby preskúmali všetky dôkazy na pochopenie vplyvu ibuprofénu na symptómy COVID-19.

Prirodzene, ľudia, ktorí už majú predpísaný protizápalový liek na zdravotný stav, by sa mali spýtať na názor svojho lekára a nielen prestať užívať lieky.

Stojí však za zmienku, že ibuprofén a NSAID môžu vyvolať žalúdočné vredy a poruchy trávenia a nemusia byť vhodné pre niektorých ľudí so srdcovými chorobami, problémami s obličkami a pečeňou a astmou, ako aj pre ľudí starších ako 65 rokov a pre tých, ktorí pijú viac alkoholu.

Tieto lieky by nemali užívať ľudia s veľmi vysokým krvným tlakom a ženy, ktoré sa snažia otehotnieť alebo už tehotné.

Môže sa uprednostniť paracetamol, ktorý môže tiež liečiť bolesť a horúčku.

Aj keď práca trvá až hodinu, jeho použitie je bezpečné pre ženy, ktoré sú tehotné alebo dojčiaa môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla.

Niektorí ľudia musia byť pri používaní paracetamolu mimoriadne opatrní mali by ste sa najskôr porozprávať so svojím lekárom alebo lekárnikom, napríklad ak máte problémy s pečeňou alebo obličkami.

Zvyčajná dávka paracetamolu pre dospelých je jedna alebo dve 500 miligramové tablety až štyrikrát za 24 hodín, pričom medzi jednotlivými dávkami musia byť aspoň štyri hodiny. Väčšina ľudí používa na podávanie paracetamolu deťom sirup. Koľko podať závisí od veku vášho dieťaťa, ale paracetamol by sa mal opäť podávať maximálne štyrikrát za 24 hodín, pričom medzi jednotlivými dávkami musia byť aspoň štyri hodiny.

V lekárňach dochádza k nedostatku paracetamolu a niektoré obchody prideľujú tržby.

Pre tých, ktorí prejavujú symptómy, by mala škatuľka s 32 tabletami vydržať aspoň štyri dni.

V tomto čase krízy je dôležité, aby sa ľudia ubezpečili, že si zbytočne nehromadia lieky a nepripravujú ostatných, ktorí rovnako potrebujú paracetamol a iné životne dôležité lieky.

Autor: Parastou Donyai, profesor a riaditeľ farmaceutickej praxe na Univerzite v Readingu.

Tento článok bol pôvodne publikovaný dňa Konverzácia .


Ako funguje toxicita paracetamolu?

Dobre, toto je trochu zvláštne, ja viem. V súvislosti s paracetamolom existuje veľa odpadu. Mnohí veria, že jeho dlhodobé používanie môže byť zlé napríklad pre vašu pečeň. Pravdou však je, že ste v poriadku, pokiaľ zostanete v 'terapeutickom rozsahu.

Dnes som bol v práci (administrátor v ambulancii praktického lekára) a naskenoval som list týkajúci sa pacienta, ktorý sa pokúsil o samovraždu požitím 30 tabliet paracetamolu a išiel spať. Zrejme ju hnevalo, že sa zobudila zdanlivo v poriadku. Čo sa teda stalo s týmto pacientom? Mala šťastie?

Tiež, ak je bezpečné mať až 8 za deň, záleží na tom, ako si rozdelíte dávku počas dňa? Mohli by ste napríklad užívať 3 dvakrát denne? Prečo je odporúčaná dávka 2 štyrikrát denne? Čo keby jednotlivec užíval 4 dvakrát denne? Bolo by to nebezpečné?

Zdá sa mi, že toxicita paracetamolu funguje úplne inak ako mnoho iných predávkovaní liekmi?

Ale to je v podstate moja hlavná otázka. Ak je v poriadku mať 4 000 mg paracetamolu denne, záleží na tom, ako sa to rozdelí na deň? Aké môžu byť dlhodobé účinky užívania viac ako 1 000 mg každé 4 hodiny?

Toto je jedna z mojich obľúbených otázok o toxicite!

Dôvod, prečo sa zdá byť odlišný od 'iných' prípadov, je ten, že je ľahké to urobiť napriek skutočnosti, že ide o bežne používanú a ľahko dostupnú drogu.

Paracetamol sa v organizme vychytava a tlmi bolesti, vysoke teploty a pod. 'Potom sa ako mnohe lieky metabolizuje, v tomto pripade v peceni. To znamená, že chemická štruktúra sa mení, čím sa inaktivuje a/alebo uľahčuje vylučovanie. Je to cudzia zlúčenina, takže vaše telo ju odstráni.

V tomto prípade ide o samotný paracetamol nie toxický. Avšak jeden z 'metabolitov' (niečo, na čo sa metabolizuje) je. Paracetamol sa pôvodne metabolizuje na tri rôzne zlúčeniny. NAPQI je toxický a poškodzuje pečeň.

NAPQI sa zvyčajne rýchlo detoxikuje v pečeni ("GSH konjugácia" v grafe), takže bežné užívanie paracetamolu nie je nevyhnutne nebezpečné. Pre jednotlivcov s veľmi nízka telesná hmotnosť môže byť.

Existujú rôzne typy predávkovania. Náhodne môžete užiť viac, ako sa odporúča, napríklad lemsip a tablety paracetamolu. Existujú nadmerné jednotlivé dávky, ako napríklad užívanie 30 tabliet naraz. A existujú aj nadmerné rozložené dávky, čo je to, o čom hovoríte "4 dvakrát denne". Toto by samo osebe nemuselo byť nevyhnutne zlé, keďže ľudia berú lemsip a cocodamol a paracetamol to účinne robí. Je smutné, že to ľudia robia, keď im nie je dobre.

Teraz späť k NAPQI. Zvyčajne sa odstráni veľmi rýchlo, takže toxické dávky dostanete len vtedy, keď prekročíte odporúčanú dávku, ale môže to byť až 75 mg/kg, aby ste začali pozorovať toxické účinky. Normálne je to 150 mg/kg. Pre 75 mg/kg je to dávka 5 250 mg pre dospelého alebo približne 11 500 mg tabliet. Dávky 10-15 g sú vtedy, keď to zvyčajne začína byť smrteľné. Je to preto, že pečeň nemôže pracovať dostatočne rýchlo, aby vylúčila NAPQI, takže pokračuje v poškodzovaní pečene. Aj keď užijete veľké dávky, nezomriete okamžite – normálne to trvá 3 – 4 dni a počas tejto doby sa môžete cítiť dobre. To je dôvod, prečo je nesmierne dôležité vyhľadať lekársku pomoc po predávkovaní paracetamolom, aj keď sa cítite dobre., ako hovoria balíčky.

15 g paracetamolu je 30 tabliet, takže to môže byť smrteľné, ale nie nevyhnutne. Ľudia prežijú masívne predávkovanie náhodou.

Áno, však, to robí nezáleží na tom, ako si rozložíte dávky a dávkovací režim (koľko a ako často) je navrhnutý tak, aby fungoval, ale aby vás nezabíjal. Nemali by ste zdvojnásobovať dávky paracetamolu, aby "predĺžil"

Zaujímavá vedľajšia poznámka, užívanie alkoholu môže znížiť rozsah poškodenia pečene, a preto by sa alkoholici mali vyhýbať užívaniu paracetamolu.


Obsah

Biosyntéza glutatiónu zahŕňa dva kroky závislé od adenozíntrifosfátu:

  • Najprv, gama-glutamylcysteín sa syntetizuje z L- glutamát a cysteín. Táto konverzia vyžaduje enzým glutamát-cysteín ligáza (GCL, glutamát cysteín syntáza). Táto reakcia je krokom obmedzujúcim rýchlosť syntézy glutatiónu. [3]
  • Po druhé, glycín sa pridá na C-koniec gama-glutamylcysteín. Táto kondenzácia je katalyzovaná glutatiónsyntetázou.

Zatiaľ čo všetky živočíšne bunky sú schopné syntetizovať glutatión, ukázalo sa, že syntéza glutatiónu v pečeni je nevyhnutná. GCLC knockout myši uhynú do mesiaca po narodení v dôsledku absencie syntézy GSH v pečeni. [4] [5]

Nezvyčajná gama amidová väzba v glutatióne ho chráni pred hydrolýzou peptidázami. [6]

Výskyt Upraviť

Glutatión je najhojnejší tiol v živočíšnych bunkách, v rozsahu od 0,5 do 10 mM. Je prítomný v cytosóle aj v organelách. [6]

Ľudia syntetizujú glutatión, ale niekoľko eukaryotov nie, vrátane Fabaceae, Entamoeba, a Giardia. Jediné archaea, ktoré tvoria glutatión, sú halobaktérie. Niektoré baktérie, ako sú cyanobaktérie a proteobaktérie, môžu biosyntetizovať glutatión. [7] [8]

Glutatión existuje v redukovanom (GSH) a oxidovanom (GSSG) stave. Pomer redukovaného glutatiónu k oxidovanému glutatiónu v bunkách je mierou bunkového oxidačného stresu [9] [10], kde zvýšený pomer GSSG ku GSH naznačuje väčší oxidačný stres. V zdravých bunkách a tkanive je viac ako 90 % celkového množstva glutatiónu v redukovanej forme (GSH), zvyšok v disulfidovej forme (GSSG). [11]

V redukovanom stave je tiolová skupina cysteinylového zvyšku zdrojom jedného redukčného ekvivalentu. Takto vzniká glutatióndisulfid (GSSG). Oxidovaný stav sa premieňa na redukovaný stav pomocou NADPH. [12] Táto konverzia je katalyzovaná glutatiónreduktázou:

NADPH + GSSG + H2O → 2 GSH + NADP + + OH -

Antioxidant Edit

GSH chráni bunky neutralizáciou (t.j. redukciou) reaktívnych foriem kyslíka. [13] [6] Táto konverzia je znázornená redukciou peroxidov:

2 GSH + R2O2 → GSSG + 2 ROH (R = H, alkyl)

Úprava predpisu

Okrem deaktivácie radikálov a reaktívnych oxidantov sa glutatión podieľa na ochrane tiolu a redoxnej regulácii bunkových tiolových proteínov pri oxidačnom strese proteínovou S-glutationyláciou, redoxne regulovanou posttranslačnou modifikáciou tiolu. Všeobecná reakcia zahŕňa tvorbu nesymetrického disulfidu z protektívneho proteínu (RSH) a GSH: [14]

Glutatión sa tiež používa na detoxikáciu metylglyoxalu a formaldehydu, toxických metabolitov produkovaných pri oxidačnom strese. Táto detoxikačná reakcia sa uskutočňuje systémom glyoxalázy. Glyoxaláza I (EC 4.4.1.5) katalyzuje premenu metylglyoxalu a redukovaného glutatiónu na S-D-laktoyl-glutatión. Glyoxaláza II (EC 3.1.2.6) katalyzuje hydrolýzu S-D-laktoyl-glutatión na glutatión a D-kyselina mliečna.

Udržiava exogénne antioxidanty, ako sú vitamíny C a E, v ich zníženom (aktívnom) stave. [15] [16] [17]

Metabolizmus Edit

Spomedzi mnohých metabolických procesov, na ktorých sa zúčastňuje, je glutatión potrebný na biosyntézu leukotriénov a prostaglandínov. Hrá úlohu pri ukladaní cysteínu. Glutatión zvyšuje funkciu citrulínu ako súčasti cyklu oxidu dusnatého. [18] Je to kofaktor a pôsobí na glutatiónperoxidázu. [19]

Konjugácia Edit

Glutatión uľahčuje metabolizmus xenobiotík. Enzýmy glutatión S-transferázy katalyzujú jej konjugáciu s lipofilnými xenobiotikami, čím uľahčujú ich vylučovanie alebo ďalší metabolizmus. [20] Proces konjugácie je znázornený metabolizmom N-acetyl-p-benzochinónimín (NAPQI). NAPQI je reaktívny metabolit vytvorený pôsobením cytochrómu P450 na paracetamol (acetaminofén). Glutatión sa konjuguje s NAPQI a výsledný súbor sa vylučuje.

Potenciálne neurotransmitery Edit

Glutatión sa spolu s oxidovaným glutatiónom (GSSG) a S-nitrózoglutatiónom (GSNO) viažu na glutamátové rozpoznávacie miesto NMDA a AMPA receptorov (prostredníctvom ich y-glutamylových skupín). GSH a GSSG môžu byť neuromodulátory. [21] [22] [23] V milimolárnych koncentráciách môžu GSH a GSSG modulovať aj redoxný stav komplexu NMDA receptorov. [22] Glutatión viaže a aktivuje ionotropné receptory, čím sa potenciálne stáva neurotransmiterom. [24]

GSH aktivuje purinergný receptor P2X7 z Müller glia, indukuje akútne prechodné signály vápnika a uvoľňovanie GABA z neurónov sietnice aj gliových buniek. [25] [26]

V rastlinách Edit

V rastlinách sa glutatión podieľa na zvládaní stresu. Je súčasťou glutatión-askorbátového cyklu, systému, ktorý redukuje jedovatý peroxid vodíka. [27] Je prekurzorom fytochelatínov, oligomérov glutatiónu, ktoré chelatujú ťažké kovy, ako je kadmium. [28] Glutatión je potrebný na účinnú obranu proti rastlinným patogénom ako napr Pseudomonas syringae a Phytophthora brassicae. [29] Adenylyl-sulfátreduktáza, enzým dráhy asimilácie síry, využíva glutatión ako donor elektrónov. Ďalšie enzýmy využívajúce glutatión ako substrát sú glutaredoxíny. Tieto malé oxidoreduktázy sa podieľajú na vývoji kvetov, kyseliny salicylovej a signalizácii obranyschopnosti rastlín. [30]

Systémová biologická dostupnosť orálne užívaného glutatiónu je slabá, pretože tripeptid je substrátom proteáz (peptidáz) tráviaceho traktu a kvôli absencii špecifického dopravca glutatiónu na úrovni bunkovej membrány. [31] [32] V inej štúdii výskumníci uviedli, že dlhodobá suplementácia glutatiónu ponúka ochranu pred oxidačným poškodením. V tejto štúdii 500 mg perorálna suplementácia GSH nielen zvýšila erytrocytový GSH, ale tiež významne znížila 8-OHdG v priebehu troch mesiacov u starších (vek nad 55 rokov) diabetických jedincov [33].

Pretože priama suplementácia glutatiónu nie je úspešná, dodávanie surových nutričných materiálov používaných na tvorbu GSH, ako je cysteín a glycín, môže byť účinnejšie pri zvyšovaní hladín glutatiónu. Iné antioxidanty, ako je kyselina askorbová (vitamín C), môžu tiež pôsobiť synergicky s glutatiónom, čím zabraňujú vyčerpaniu jedného z nich. Glutatión-askorbátový cyklus, ktorý funguje na detoxikáciu peroxidu vodíka (H2O2), je jedným z veľmi špecifických príkladov tohto javu.

Ukázalo sa, že perorálna suplementácia gama-glutamylcysteínom účinne zvyšuje hladiny bunkového glutatiónu. [34]

Navyše zlúčeniny ako N-acetylcysteín [35] (NAC) a kyselina alfa-lipoová [36] (ALA, nezamieňať s nepríbuznou kyselinou alfa-linolénovou) sú obe schopné pomôcť pri regenerácii hladín glutatiónu. Najmä NAC sa bežne používa na liečbu predávkovania acetaminofénom, čo je typ potenciálne smrteľnej otravy, ktorá je škodlivá čiastočne v dôsledku vážneho zníženia hladín glutatiónu. Je to prekurzor cysteínu.

Kalcitriol (1,25-dihydroxyvitamín D3), aktívny metabolit vitamínu D3, po tom, čo bol syntetizovaný z kalcifediolu v obličkách, zvyšuje hladiny glutatiónu v mozgu a zdá sa, že je katalyzátorom produkcie glutatiónu. [37] Na spracovanie vitamínu D telo potrebuje asi desať dní3 do kalcitriolu. [38]

SUkázalo sa tiež, že -adenosylmetionín (SAMe), kosubstrát zapojený do prenosu metylových skupín, zvyšuje obsah bunkového glutatiónu u osôb trpiacich nedostatkom glutatiónu súvisiacim s ochorením. [39] [40] [41]

Nízka hladina glutatiónu sa bežne pozoruje pri plytvaní a negatívnej dusíkovej bilancii, ako je to pri rakovine, HIV/AIDS, sepse, traume, popáleninách a atletickom pretrénovaní. Nízke hladiny sa pozorujú aj v obdobiach hladovania. Predpokladá sa, že tieto účinky sú ovplyvnené vyššou glykolytickou aktivitou spojenou s kachexiou, ktorá je výsledkom znížených hladín oxidačnej fosforylácie. [42] [43]

Ellmanovo činidlo a monobrómbiman Edit

Redukovaný glutatión sa môže vizualizovať pomocou Ellmanovho činidla alebo bimanových derivátov, ako je monobrómbiman. Metóda monobrombimane je citlivejšia. Pri tomto postupe sa bunky lyzujú a tioly sa extrahujú s použitím pufra HCl. Tioly sa potom redukujú ditiotreitolom a označia sa monobrómbimanom. Monobromobimán sa po naviazaní na GSH stáva fluorescenčným. Tioly sa potom oddelia pomocou HPLC a fluorescencia sa kvantifikuje fluorescenčným detektorom.

Monochlorobimane Edit

Pomocou monochlórbimanu sa kvantifikácia vykonáva konfokálnou laserovou skenovacou mikroskopiou po aplikácii farbiva na živé bunky. [44] Tento kvantifikačný proces sa opiera o meranie rýchlosti zmien fluorescencie a je obmedzený na rastlinné bunky.

CMFDA sa tiež omylom používa ako glutatiónová sonda. Na rozdiel od monochlórbimanu, ktorého fluorescencia sa zvyšuje po reakcii s glutatiónom, je zvýšenie fluorescencie CMFDA spôsobené hydrolýzou acetátových skupín vo vnútri buniek. Hoci CMFDA môže reagovať s glutatiónom v bunkách, zvýšenie fluorescencie neodráža reakciu. Štúdie využívajúce CMFDA ako glutatiónovú sondu by preto mali byť prehodnotené a prehodnotené. [45] [46]

ThiolQuant Green Edit

Hlavným obmedzením týchto sond na báze bimanu a mnohých ďalších publikovaných sond je, že tieto sondy sú založené na ireverzibilných chemických reakciách s glutatiónom, čo robí tieto sondy neschopnými monitorovať dynamiku glutatiónu v reálnom čase. Nedávno bola ohlásená prvá fluorescenčná sonda založená na reverzibilnej reakcii - ThiolQuant Green (TQG) - pre glutatión. [47] ThiolQuant Green môže nielen vykonávať merania hladín glutatiónu s vysokým rozlíšením v jednotlivých bunkách pomocou konfokálneho mikroskopu, ale môže sa použiť aj v prietokovej cytometrii na vykonávanie hromadných meraní.

RealThiol Edit

Sonda RealThiol (RT) je druhá generácia sondy GSH na báze reverzibilnej reakcie. Niekoľko kľúčových vlastností RealThiolu: 1) má oveľa rýchlejšiu doprednú a spätnú reakčnú kinetiku v porovnaní s ThiolQuant Green, čo umožňuje monitorovanie dynamiky GSH v živých bunkách v reálnom čase 2) na farbenie je potrebný iba mikromolárny až submikromolárny RealThiol experimenty založené na bunkách, ktoré indukujú minimálnu poruchu hladiny GSH v bunkách 3) bol implementovaný kumarínový fluorofór s vysokým kvantovým výťažkom, aby bolo možné minimalizovať šum pozadia a 4) bola doladená rovnovážna konštanta reakcie medzi RealThiol a GSH reagovať na fyziologicky relevantnú koncentráciu GSH. [48] ​​RealThiol možno použiť na meranie hladín glutatiónu v jednotlivých bunkách pomocou konfokálneho mikroskopu s vysokým rozlíšením, ako aj použiť v prietokovej cytometrii na vykonávanie hromadných meraní s vysokou priepustnosťou.

Bola vyvinutá aj RT sonda zameraná na organely. Verzia zameraná na mitochondrie, MitoRT, bola hlásená a demonštrovaná pri monitorovaní dynamiky mitochondriálneho glutatiónu na konfokálnom mikroskope aj analýze založenej na FACS. [49]

Glutatiónové sondy na báze bielkovín Edit

Ďalší prístup, ktorý umožňuje meranie redoxného potenciálu glutatiónu pri vysokom priestorovom a časovom rozlíšení v živých bunkách, je založený na redoxnom zobrazení pomocou redox-senzitívneho zeleného fluorescenčného proteínu (roGFP) [50] alebo redox-senzitívneho žltého fluorescenčného proteínu (rxYFP ). [51] Vzhľadom na veľmi nízku fyziologickú koncentráciu GSSG je ťažké presne zmerať. Koncentrácia GSSG sa pohybuje od 10 do 50 μM vo všetkých pevných tkanivách a od 2 do 5 μM v krvi (13–33 nmol na gram Hb). Pomer GSH ku GSSG extraktov celých buniek sa odhaduje od 100 do 700. [52] Tieto pomery predstavujú zmes glutatiónových zásob rôznych redoxných stavov z rôznych subcelulárnych kompartmentov (napr. viac oxidované v ER, viac redukované v mitochondriách matice), však. In vivo pomery GSH k GSSG možno merať so subcelulárnou presnosťou pomocou fluorescenčných proteínových redoxných senzorov, ktoré odhalili pomery od 50 000 do 500 000 v cytosóle, čo znamená, že koncentrácia GSSG sa udržiava v rozsahu pM. [53]

V odborných lekárskych časopisoch boli pravidelne publikované komplexné prehľady o význame glutatiónu pri ľudských ochoreniach. [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] Nesporná príčinná súvislosť medzi metabolizmom GSH a chorobami, ako je cukrovka, cystická fibróza, rakovina, boli preukázané neurodegeneratívne ochorenia, HIV a starnutie. Boli navrhnuté rôzne vysvetlenia, prečo je vyčerpanie GSH spojené s oxidačným stresom pri týchto chorobných stavoch.

Cancer Edit

Po zistení nádoru môžu zvýšené hladiny glutatiónu pôsobiť na ochranu rakovinových buniek udelením rezistencie na chemoterapeutické lieky. [64] Antineoplastický horčičný liek canfosfamid bol modelovaný na základe štruktúry glutatiónu.

Cystická fibróza Edit

Several studies have been completed on the effectiveness of introducing inhaled glutathione to people with cystic fibrosis with mixed results. [65] [66]

Alzheimer's disease Edit

While extra Cellular amyloid beta (Aβ) plaques, neurofibrillary tangles (NFT), inflammation in the form of reactive astrocytes and microglia, and neuronal loss are all consistent pathological features of Alzheimer's disease (AD), a mechanistic link between these factors is yet to be clarified. Although the majority of past research has focused on fibrillar Aβ, soluble oligomeric Aβ species are now considered to be of major pathological importance in AD. Upregulation of GSH may be protective against the oxidative and neurotoxic effects of oligomeric Aβ. [ medical citation needed ]

Depletion of the closed form of GSH in the hippocampus may be a potential early diagnostic biomarker for AD. [67] [68]

Winemaking Edit

The content of glutathione in must, the first raw form of wine, determines the browning, or caramelizing effect, during the production of white wine by trapping the caffeoyltartaric acid quinones generated by enzymic oxidation as grape reaction product. [69] Its concentration in wine can be determined by UPLC-MRM mass spectrometry. [70]

Cosmetics Edit

Glutathione is the most common agent taken by mouth in an attempt to whiten the skin. [71] It may also be used as a cream. [71] Whether or not it actually works is unclear as of 2019. [72] Due to side effects that may result with intravenous use, the government of the Philippines recommends against such use. [73]


First study to reveal how paracetamol works could lead to less harmful pain relief medicines

Researchers at King's College London have discovered how one of the most common household painkillers works, which could pave the way for less harmful pain relief medications to be developed in the future

Researchers at King's College London have discovered how one of the most common household painkillers works, which could pave the way for less harmful pain relief medications to be developed in the future.

Paracetamol, often known in the US and Asia as acetaminophen, is a widely-used analgesic (painkiller) and the main ingredient in everyday medications such as cold and flu remedies. Although discovered in the 1890s and marketed as a painkiller since the 1950s, exactly how it relieves pain was unknown.

This study, funded by the UK Medical Research Council (MRC) and published online today in Prírodné komunikácie, shows for the first time the principal mechanism of action for one of the most-used drugs in the world.

The researchers from King's, with colleagues from Lund University in Sweden, have identified that a protein called TRPA1, found on the surface of nerve cells, is a key molecule needed for paracetamol to be an effective painkiller.

Dr David Andersson, from the Wolfson Centre for Age Related Diseases at King's, said: 'This is an extremely exciting finding, which unlocks the secrets of one of the most widely-used medicines, and one which could impact hugely on the development of new pain relief drugs.

'Paracetamol is the go-to medicine for treating common aches and pains, but if the recommended dose is significantly exceeded it can lead to fatal complications.

'So now we understand the underlying principal mechanism behind how this drug works, we can start to look for molecules that work in the same way to effectively relieve pain, but are less toxic and will not lead to serious complications following overdose.'

The team of researchers used a 'hot-plate' test to observe the effects of paracetamol in mice. This involved measuring the number of seconds it takes for a mouse to withdraw its paw from a slightly hot surface. They found that paracetamol increased the time it took for mice to withdraw their paw, showing that the drug reduced the heat-induced pain.

The scientists then carried out experiments to observe what happened when a protein called TRPA1 was not present at all in the mice. They found that when they removed the TRPA1 protein and repeated the hot-plate test, the paracetamol had no analgesic effect. This identifies the protein as a key molecule needed for paracetamol to be an effective painkiller.

However, paracetamol on its own does not activate the TRPA1 protein. The study showed that when paracetamol is administered, a break-down product called NAPQI is formed in the spinal cord (where 'painful' information is processed). This product is also formed in the liver and is responsible for the toxic side effects seen following overdoses.

Furthermore, they demonstrated that other compounds that, unlike NAPQI, are not toxic can activate TPRA1 in the spinal cord when injected into mice. Because these compounds are not reactive, they are less likely to be harmful.

Professor Stuart Bevan, co-author from King's, said: 'What we saw happening in the mice was that the break-down product formed from paracetamol in turn stimulates a protein found on the surface of nerve cells called TRPA1. When this protein was activated, it appeared to interfere with the transmission of information from that nerve cell to other nerve cells, which would normally send a signal up to the brain, signalling pain. So in this case the NAPQI product that was formed from paracetamol acted on the TRPA1 protein to reduce transmission of information from pain-sensing nerves to the brain.

'These results are surprising because previous studies have shown that TRPA1 can actually produce pain, coughs and hypersensitivities - it is the receptor for many common irritants like onion, mustard and tear gas. So our discovery shows for the first time that the opposite is in fact true - this protein is a novel mechanism of action for a painkiller.'

The researchers say that if they can identify other analgesic compounds similar to paracetamol that use the same TRPA1 pathway to prevent pain signals sent by nerve cells to the brain, it is possible that they can find a compound that does not have toxic effects and will reduce the risk of overdose.

Dr Andersson concludes: 'This study validates TRPA1 as a new target for pain relief drugs. Many targets have been identified in the past, but as paracetamol is a medicine that we know works well in humans, this gives us a head-start in looking for effective molecules that utilise the same pathways but are less harmful.'

CONTACT
Katherine Barnes
International Press Officer
King's College London
Tel: 44-207-848-3076
Email: [email protected]

About King's College London (http://www. kcl. ac. uk)

King's College London is one of the top 30 universities in the world (2011/12 QS World University Rankings), and the fourth oldest in England. A research-led university based in the heart of London, King's has nearly 23,500 students (of whom more than 9,000 are graduate students) from nearly 140 countries, and some 6,000 employees. King's is in the second phase of a £1 billion redevelopment programme which is transforming its estate.

King's has an outstanding reputation for providing world-class teaching and cutting-edge research. In the 2008 Research Assessment Exercise for British universities, 23 departments were ranked in the top quartile of British universities over half of our academic staff work in departments that are in the top 10 per cent in the UK in their field and can thus be classed as world leading. The College is in the top seven UK universities for research earnings and has an overall annual income of nearly £450 million.

King's has a particularly distinguished reputation in the humanities, law, the sciences (including a wide range of health areas such as psychiatry, medicine, nursing and dentistry) and social sciences including international affairs. It has played a major role in many of the advances that have shaped modern life, such as the discovery of the structure of DNA and research that led to the development of radio, television, mobile phones and radar. It is the largest centre for the education of healthcare professionals in Europe no university has more Medical Research Council Centres.

King's College London and Guy's and St Thomas', King's College Hospital and South London and Maudsley NHS Foundation Trusts are part of King's Health Partners. King's Health Partners Academic Health Sciences Centre (AHSC) is a pioneering global collaboration between one of the world's leading research-led universities and three of London's most successful NHS Foundation Trusts, including leading teaching hospitals and comprehensive mental health services. For more information, visit: http://www. kingshealthpartners. org.

King's College London is one of the top 30 universities in the world (2011/12 QS international world rankings), and was The Sunday Times 'University of the Year 2010/11', and the fourth oldest in England. A research-led university based in the heart of London, King's has nearly 23,500 students (of whom more than 9,000 are graduate students) from nearly 140 countries, and some 6,000 employees. King's is in the second phase of a £1 billion redevelopment programme which is transforming its estate.

King's has an outstanding reputation for providing world-class teaching and cutting-edge research. In the 2008 Research Assessment Exercise for British universities, 23 departments were ranked in the top quartile of British universities over half of our academic staff work in departments that are in the top 10 per cent in the UK in their field and can thus be classed as world leading. The College is in the top seven UK universities for research earnings and has an overall annual income of nearly £450 million.

King's has a particularly distinguished reputation in the humanities, law, the sciences (including a wide range of health areas such as psychiatry, medicine, nursing and dentistry) and social sciences including international affairs. It has played a major role in many of the advances that have shaped modern life, such as the discovery of the structure of DNA and research that led to the development of radio, television, mobile phones and radar. It is the largest centre for the education of healthcare professionals in Europe no university has more Medical Research Council Centres.

King's College London and Guy's and St Thomas', King's College Hospital and South London and Maudsley NHS Foundation Trusts are part of King's Health Partners. King's Health Partners Academic Health Sciences Centre (AHSC) is a pioneering global collaboration between one of the world's leading research-led universities and three of London's most successful NHS Foundation Trusts, including leading teaching hospitals and comprehensive mental health services. For more information, visit: http://www. kingshealthpartners. org.

The College is in the midst of a five-year, £500 million fundraising campaign - World questions|King's answers - created to address some of the most pressing challenges facing humanity as quickly as feasible. The campaign's three priority areas are neuroscience and mental health, leadership and society, and cancer. More information about the campaign is available at http://www. kcl. ac. uk/ kingsanswers.

Vylúčenie zodpovednosti: AAAS a EurekAlert! nezodpovedajú za presnosť správ uverejnených na EurekAlert! prispievajúcimi inštitúciami alebo na použitie akýchkoľvek informácií prostredníctvom systému EurekAlert.


Acetaminophen

Naši redaktori skontrolujú, čo ste odoslali, a rozhodnú, či článok upravia.

Acetaminophen, tiež nazývaný paracetamol, drug used in the treatment of mild pain, such as headache and pain in joints and muscles, and to reduce fever. Acetaminophen is the major metabolite of acetanilid and phenacetin, which were once commonly used drugs, and is responsible for their analgesic (pain-relieving) effects. Acetaminophen relieves pain by raising the body’s pain threshold, and it reduces fever by its action on the temperature-regulating centre of the brain. The drug inhibits prostaglandin synthesis in the central nervous system, but it lacks an anti-inflammatory effect in peripheral nerves.

Acetaminophen is much less likely to cause gastrointestinal side effects than aspirin, but overdoses of it can cause fatal liver damage. For prolonged use, aspirin is considered safer. Acetaminophen has also been implicated as a hormone disruptor, with prenatal exposure to the drug possibly linked to hyperkinetic and behavioral disorders in children. Research has also linked acetaminophen use to alterations in risk perception and decision making and increased risk-taking behaviour.

The drug is marketed under several trade names, including Tylenol, Tempra, and Panadol.

Editori Encyclopaedia Britannica Tento článok bol naposledy revidovaný a aktualizovaný Kara Rogers, vedúcou redaktorkou.


Paracetamol (acetaminophen)

The equilibrium position lies very far to the left.
The vast majority of paracetamol molecules in an aqueous solution will be found as the undissociated paracetamol molecules.

At 25 o C, paracetamol (acetaminophen) has a 3 Ka = 3.09 x 10 -10

Solubility

solvent cold water hot water etanol The difference in the solubility of paracetamol (acetaminophen) in water of different temperatures can be used to separate paracetamol (acetaminophen) from commercially available panadol® or tylenol® as described below.
solubility (g/100 mL) 1.43 5 14

Procedure to determine the paracetamol (acetaminophen) content in commercially available tablets:

Wear eye protection (safety glasses or goggles).

It is possible to buy fizzy paracetamol tablets.
In these tablets the paracetamol has been mixed with citric acid (2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid) and sodium hydrogencarbonate (sodium bicarbonate).
When placed in water, the citric acid and sodium hydrogencarbonate in the tablet react to produce bubbles of carbon dioxide.
The bubbles of carbon dioxide gas help break the tablet up into smaller pieces that are easier to swallow.

Synthesis of Paracetamol (acetaminophen)

Step 1:nitration of phenol

Phenol (hydroxybenzene) will react with sodium nitrate (an oxidizing agent) in the presence of sulfuric acid to produce a mixture of structural isomers of nitrophenol.

H2SO4
&rarr
NaNO3(aq)
+
phenol
(hydroxybenzene)
4-nitrophenol
( p -nitrophenol)
25% yield
2-nitrophenol
( o -nitrophenol)
36% yield

When concentrated sulfuric acid (H2SO4) is added to sodium nitrate (NaNO3) the following reaction occurs:

Then, in excess sulfuric acid, reactive nitronium ion, NO2 + , is produced:

The nitronium ion, NO2 + , attacks the benzene ring of phenol to produce a mixture of various structural isomers of nitrophenol.

The OH (hydroxyl) functional group of phenol (hydroxybenzene) is said to activate the benzene ring at the 2- and 4- positions. This results in the formation of 2-nitrophenol and 4-nitrophenol.
The 3- and 5- positions of the benzene ring are not activated so 3-nitrophenol and 5-nitrophenol are NOT produced.

4-nitrophenol can be separated from the mixture containing 2-nitrophenol:

Step 2: reduction of a nitro group to an amine

In carbon chemistry (organic chemistry) a reduction reaction has occurred if 4 :

In the reaction shown below, oxygen is lost from the nitro group of 4-nitrophenol and hydrogen is added to form 4-aminophenol, so the reaction is a reduction reaction:

In the laboratory: Industrial preparation:
NaBH4
&rarr
Pd/1 M NaOH
H2
&rarr
Pt catalyst
4-nitrophenol 4-aminophenol
74% yield
4-nitrophenol 4-aminophenol

A catalyst such as palladium in the laboratory reaction, or platinum in the industrial reaction, is required to provide a surface for the reaction to take place on.
The 4-nitrophenol molecules are held to the surface of the catalyst by weak forces of attraction, which then weakens the strong covalent bonds in the nitro group making it vulnerable to attack by hydrogen.

Step 3: formation of an amide

With the exception of tertiary amines, amines undergo reaction with anhydrides to produce amides.

4-aminophenol, an amine, suspended in water at room temperature readily reacts with ethanoic anhydride (acetic anhydride) to produce a precipitate of the amide paracetamol (acetaminophen) as shown below:

Reactions of Paracetamol (acetaminophen)

Acid Hydrolysis

Hydrolysis (reaction with water) of amides in acidic solution produces an amine and a carboxylic acid.

Hydrolysis of paracetamol (acetaminophen) in acidic solution produces an amine (4-aminophenol) and a carboxylic acid (acetic acid)

1 Paracetamol was marketed as Panadol by Sterling-Winthrop Co in 1953 in the UK.

2 Paracetamol was marketed as Tylenol by McNeil Laboratories in 1955 in the USA.

4 This is only a general 'rule of thumb' but it is useful because it can be difficult to determine whether a carbon atom has 'gained' or 'lost' electrons.


First study to reveal how paracetamol works could lead to less harmful pain relief medicines

Researchers at King's College London have discovered how one of the most common household painkillers works, which could pave the way for less harmful pain relief medications to be developed in the future.

Paracetamol is a widely-used analgesic (painkiller) and the main ingredient in everyday medications such as cold and flu remedies. Although discovered in the 1890s and marketed as a painkiller since the 1950s, exactly how it relieves pain was unknown.

This study, funded by the Medical Research Council (MRC) and recently published in Prírodné komunikácie, shows for the first time the principal mechanism of action for one of the most-used drugs in the world.

A research team at King's led by Professor Stuart Bevan, with colleagues from Lund University in Sweden, have identified that a protein called TRPA1, found on the surface of nerve cells, is a key molecule needed for paracetamol to be an effective painkiller.

Dr David Andersson, from the Wolfson Centre for Age Related Diseases at King's, said: 'This is an extremely exciting finding, which unlocks the secrets of one of the most widely-used medicines, and one which could impact hugely on the development of new pain relief drugs.

'Paracetamol is the go-to medicine for treating common aches and pains, but if the recommended dose is significantly exceeded it can lead to fatal complications.

'So now we understand the underlying principal mechanism behind how this drug works, we can start to look for molecules that work in the same way to effectively relieve pain, but are less toxic and will not lead to serious complications following overdose.'

The team of researchers used a 'hot-plate' test to observe the effects of paracetamol in mice. This involved measuring the number of seconds it takes for a mouse to withdraw its paw from a slightly hot surface. They found that paracetamol increased the time it took for mice to withdraw their paw, showing that the drug reduced the heat-induced pain.

The scientists then carried out experiments to observe what happened when a protein called TRPA1 was not present at all in the mice. They found that when they removed the TRPA1 protein and repeated the hot-plate test, the paracetamol had no analgesic effect. This identifies the protein as a key molecule needed for paracetamol to be an effective painkiller.

However, paracetamol on its own does not activate the TRPA1 protein. The study showed that when paracetamol is administered, a break-down product called NAPQI is formed in the spinal cord (where 'painful' information is processed). This product is also formed in the liver and is responsible for the toxic side effects seen following overdoses.

Furthermore, they demonstrated that other compounds that, unlike NAPQI, are not toxic can activate TPRA1 in the spinal cord when injected into mice. Because these compounds are not reactive, they are less likely to be harmful.

Professor Bevan, co-author from King's, said: 'What we saw happening in the mice was that the break-down product formed from paracetamol in turn stimulates a protein found on the surface of nerve cells called TRPA1. When this protein was activated, it appeared to interfere with the transmission of information from that nerve cell to other nerve cells, which would normally send a signal up to the brain, signalling pain. So in this case the NAPQI product that was formed from paracetamol acted on the TRPA1 protein to reduce transmission of information from pain-sensing nerves to the brain.

'These results are surprising because previous studies have shown that TRPA1 can actually produce pain, coughs and hypersensitivities -- it is the receptor for many common irritants like onion, mustard and tear gas. So our discovery shows for the first time that the opposite is in fact true -- this protein is a novel mechanism of action for a painkiller.'

The researchers say that if they can identify other analgesic compounds similar to paracetamol that use the same TRPA1 pathway to prevent pain signals sent by nerve cells to the brain, it is possible that they can find a compound that does not have toxic effects and will reduce the risk of overdose.

Dr Andersson concludes: 'This study validates TRPA1 as a new target for pain relief drugs. Many targets have been identified in the past, but as paracetamol is a medicine that we know works well in humans, this gives us a head-start in looking for effective molecules that utilise the same pathways but are less harmful.'


Zhrnutie

Paracetamol is a useful medicine. Its benefits as an analgesic and antipyretic are widely known but it should be used with caution and an appreciation of its mechanism of action. It works optimally when the right dose is given by the right route. As with all medicines, adverse effects can (and do) occur as a result of poor prescribing and following accidental or purposeful ingestion. There may be longer term effects on general health that should not be overlooked—and it certainly should not be simply ‘prescribed routinely’ to all children admitted to hospital or given indiscriminately to all children who are febrile.

Test your knowledge

Which of the following conditions is most likely to result in oral paracetamol being ineffective?