Informácie

Ako sa merajú hladiny melatonínu u ľudí?

Ako sa merajú hladiny melatonínu u ľudí?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Zaujímalo by ma, ako je možné merať denné variácie hladín melatonínu u ľudí. Stále čítam, že by mal byť veľký rozdiel v amplitúde medzi hladinami melatonínu nameranými v noci a uprostred dňa.

Uskutočnili sa nejaké štúdie hladín melatonínu u ľudí, kde by som sa mohol pozrieť na metódy, ktoré používali na tento druh testovania, a/alebo vidieť výsledky vzoriek?


Na Analytika melatonínu Mám tu text v nemeckom jazyku od RKI s referenciami. Preložený citát:

Stanovenie melatonínu sa robí sérom alebo spútom pomocou RIA alebo ELISA. Alternatívne, na odvodenie množstva sekrécie melatonínu za noc, je možné hľadať katabolický metabolit melatonínu 6-hydroxy melatonín sulfát (6-OHMS) v moči.[1,2]… štandardizované podmienky odberu vzoriek sú nevyhnutnosťou na dosiahnutie dobrého výsledky.[3,4]

Ref.:

  1. P. Levallois, M. Dumont a spol: Účinky elektrických a magnetických polí z vysokovýkonných vedení na ženské vylučovanie 6-sulfatoxymelatonínu močom. V: Americký epidemiologický časopis. 154, 7, október 2001, 601-609. PMID 11581093
  2. D. H. Pfluger, C. E. Minder: Účinky vystavenia magnetickým poliam 16,7 Hz na vylučovanie 6-hydroxymelatonín sulfátu močom švajčiarskych železničných pracovníkov. V: Journal of pineal research. 21, 2, september 1996, 91-100. PMID 8912234
  3. E. Gilad, N. Zisapel: Vysokoafinitná väzba melatonínu na hemoglobín. V: Biochemická a molekulárna medicína. 56, 2, december 1995, 115-120. PMID 8825074
  4. D. K. Lahiri, D. Davis a spol: Faktory, ktoré ovplyvňujú rádioimunoanalýzu melatonínu v ľudskej plazme: upravený postup na kolóne na elimináciu interferencie. V: Biochemická medicína a metabolická biológia. 49, 1, február 1993, 36-50. PMID 8439449

Diétne faktory a kolísanie hladín melatonínu

Melatonín je vylučovaný hlavne epifýzou a hlavne v noci. Primárnou fyziologickou funkciou je sprostredkovať telu informácie o dennom cykle svetla a tmy. Okrem toho môže mať ďalšie funkcie súvisiace so zdravím. Melatonín sa syntetizuje z tryptofánu, esenciálnej aminokyseliny v potrave. Bolo preukázané, že niektoré nutričné ​​faktory, ako je príjem zeleniny, kofeínu a niektorých vitamínov a minerálov, môžu modifikovať produkciu melatonínu, ale s menšou intenzitou ako svetlo, najdominantnejšieho synchronizátora produkcie melatonínu. Tento prehľad sa zameria na nutričné ​​faktory okrem príjmu tryptofánu, ktoré ovplyvňujú hladiny melatonínu u ľudí. Celkovo možno povedať, že potraviny obsahujúce melatonín alebo podporujúce jeho syntézu ovplyvnením dostupnosti tryptofánu, ako aj tie, ktoré obsahujú vitamíny a minerály, ktoré sú potrebné ako kofaktory a aktivátory pri syntéze melatonínu, môžu modulovať hladiny melatonínu. Napriek tomu je vplyv dennej stravy na syntézu nočného melatonínu obmedzený, avšak vplyv stravy sa zdá byť zreteľnejší na dennej úrovni.

Mnohé normálne fyziologické funkcie sa vyskytujú v určitých časoch dňa. Tieto biologické rytmy, nazývané cirkadiánne rytmy, sú riadené endogénnym systémom udržiavania času oscilujúcim približne 24-hodinovým cyklom za konštantných podmienok (1, 2). Hlavný oscilátor, ktorý reaguje na vnútorné a vonkajšie signály, sa nachádza v suprachiazmatickom jadre (SCN) predného hypotalamu v mozgu. Najvýkonnejším kardiostimulátorom je environmentálny cyklus svetla–tma. Neuróny SCN prenášajú tieto rytmické svetlo–temné informácie do iných oblastí mozgu a periférnych orgánov, ktoré riadia mnohé aspekty fyziológie a správania, vrátane cyklov spánku�nia, kardiovaskulárnej aktivity, endokrinného systému, stravovacieho správania a energetického metabolizmu. Tieto signály sú distribuované dvoma hlavnými cestami: priamou cestou, ktorá využíva autonómny nervový systém, a nepriamou cestou, ktorá funguje prostredníctvom hormonálnych signálov riadených SCN, ako je nočná špičková sekrécia epifýzového melatonínu alebo denné zvýšenie adrenálnych glukokortikoidov. (3).

Narušenie cirkadiánneho rytmu a cyklov spánku a bdenia sa považuje za rizikové faktory rôznych zdravotných problémov vrátane obezity a kardiovaskulárnych ochorení (3, 4). Niekoľko predklinických štúdií identifikovalo zložky potravy, ako je glukóza (5, 6), sodík (7), etanol (8) alebo kofeín (9), ktoré sú schopné fázového posunu cirkadiánnych rytmov modifikáciou expresie genetických komponentov biologického hodiny, teda hodinové gény. Zmeny v cirkadiánnom cykle modifikujú metabolizmus, ale okrem toho sú zmeny v metabolizme tiež schopné strhávať fyziologické hodiny, čo vedie k zmenám rytmov, ako je uvedené vyššie (1, 4).

Jedným z možných mechanizmov, ktorým môže strava ovplyvniť cirkadiánne rytmy, je modifikácia sekrécie melatonínu. Melatonín je cirkulujúci neurohormón vylučovaný prevažne v noci. Je dôležitý pri prenose denného cyklu svetla a tmy do tela, čím reguluje cirkadiánne rytmy a pomáha nám zaspať a zostať spať. Okrem svojej regulačnej úlohy má melatonín antioxidačnú kapacitu, imunomodulačnú potenciu a zdá sa, že chráni aj pred rôznymi druhmi rakoviny, najmä pred rakovinou prsníka, hoci údaje sú založené prevažne na pozorovacích štúdiách a zvieracích modeloch (10�). Exogénny melatonín sa používa na liečbu porúch spánku cirkadiánneho pôvodu, ako je jet lag a syndróm oneskorenej fázy spánku, a ako doplnok iných terapeutických liečiv na liečbu mnohých chorôb vrátane glaukómu, dráždivého čreva a určitých typov rakoviny, najmä buď zvýšiť terapeutický účinok konvenčnej liekovej terapie, alebo znížiť ich toxicitu, čím sa zmiernia vedľajšie účinky (13�). Negatívne vedľajšie účinky exogénneho melatonínu vo vyššie uvedených klinických štúdiách sú zriedkavé.

Regulačný systém sekrécie melatonínu je zložitý. Svetlo je najvplyvnejším environmentálnym faktorom. Okrem toho syntéza melatonínu závisí od dostupnosti jeho prekurzora, tryptofánu (TRP), ktorý je esenciálnou aminokyselinou, a preto je nevyhnutnou zložkou stravy. Ak je príjem TRP výrazne obmedzený, syntéza melatonínu je u ľudí výrazne znížená (19). Len málo štúdií skúmalo vplyv iných stravovacích faktorov na kolísanie hladín melatonínu, napríklad príjem určitých potravín alebo dostupnosť živín. Tento naratívny prehľad sa zameria na nutričné ​​faktory okrem príjmu TRP, ktoré ovplyvňujú hladiny melatonínu u ľudí. Elektronickú bibliografickú databázu PubMed sme používali do apríla 2012 (bez akýchkoľvek metodických obmedzení) na identifikáciu štúdií pomocou kľúčových slov: melatonín, 6-sulfatoxymelatonín, diéta, zelenina, alkohol a vitamíny skupiny B. Okrem toho sme preskúmali referencie identifikovaných štúdií a vybraných článkov naratívnych prehľadov.


Výskumné rozdelenie melatonínu

1 Zdroje a zloženie

1.1 Zdroje a štruktúra

1.2 Biologický význam

1.3 Formulácie a varianty

2 Molekulárne ciele

2.1 Receptory melatonínu

2.2 Nemelatonínové receptory

3 Farmakológia

3.1 Preprava v sére

3.2 Metabolizmus

4 Neurológia

4.1 Adrenergná neurotransmisia

4.2 Dopaminergná neurotransmisia

4.3 Rôzne mechanizmy

4.4 Neurooxidácia

4.5 Bolesti hlavy a prietok krvi

4.6 Sedácia a spánok

4.7 Depresia

4.8 Pamäť a učenie

5 Kardiovaskulárne zdravie

5.1 Srdcové tkanivo

5.2 Krvný tlak

5.3 Prietok krvi a vazorelaxácia

5.4 Triglyceridy

5.5 Cholesterol

6 Tuková hmota a obezita

6.1 Adipokíny

6.2 Adipogenéza

6.3 Hmotnosť a telesný tuk

7 Kostrový sval a fyzická výkonnosť

7.1 REDOX a kyslosť

7.2 Aeróbne cvičenie

8 Interakcie s hormónmi

8.1 Estrogén

8.2 Androgény

8.3 Kortikosteroidy

8.4 Rastové hormóny

8.5 Prolaktín

9 Interakcie s oxidáciou

9.1 Poškodenie DNA

10 Systémy periférnych orgánov

10.1 Žalúdok

10.2 Oči

10.3 Uši a sluch

11 Interakcie s rakovinovým metabolizmom

11.1 Mechanizmy

11.2 Rakovina prsníka

11.3 Adjuvantná terapia

12 Dlhovekosť a predĺženie života

12.1 Odôvodnenie

12.2 Mitochondrie a bunková štruktúra

12.3 Zásahy u cicavcov

12.4 Štúdium v ​​staršom veku

13 Interakcie s estetikou

13.1 Koža

13.2 Vlasy

14 Interakcie živín a živín

14.1 Kofeín

14.2 Alkohol

14.3 Vitamín C

14.4 Kyselina alfa-lipoová

14,5 Tryptofán a 5-HTP

14.6 EGCG

14.7 Resveratrol

14.8 Cvičenie

14.9 Selén

14.10 Galantamín

15 Bezpečnosť a toxicita

15.1 Toxicita pre ľudí

15.2 Tolerancia

15.3 Odstúpenie od zmluvy

1 Zdroje a zloženie

1.1 Zdroje a štruktúra

Melatonín (N-acetyl-5-metoxytryptamín) je peptidový hormón a neurotransmiter najznámejší pre svoju reguláciu spánku, kde tma spôsobuje zvýšenú syntézu a sekrécia melatonínu vyvoláva sedáciu a spúšťa spánkový cyklus. Vďaka svojej štruktúre je tiež klasifikovaný ako indolamín.

Melatonín sa tiež nachádza v rôznych potravinách a všeobecne sa nachádza v rastlinách, hoci možno v nepatrných bioaktívnych množstvách. [1] Medzi dobré zdroje melatonínu, ktoré sa bežne konzumujú, patria: [2] [3]

Obilniny (jačmeň, raž) 300&ndash 1 000 pg/g [1]

Nespracované kravské mlieko s koncentráciou 3&ndash 25 pg/ml [8] [9]

Nočné mlieko (funkčný potravinový výrobok) s koncentráciou 10 a 40 ng/ml [10]

Víno (z hrozna) pri 50&ndash 230 pg/ml [4] [11]

Pivo (z chmeľu) 52&ndash 170 pg/ml [12]

Bežné doplnky (alebo bylinky, ktoré sa bežne nepoužívajú ako potravinové výrobky), ktoré obsahujú melatonín, sú (celkom 64, nie všetky uvedené):

Periostracum cicadae (Chantui) pri 3,7 mcg/g [14]

Babreum coscluea (Shiya Tea-Leaf), Uncaria rhynchophylla (Gouteng) a Viola philippica Cav (Dding) pri 2,1-2,3 mcg/g [14]

Phellodendron amurense (Huangbo) pri 1,235 mcg/g a Mori Albae Cortex (Sangbaipi) pri 1,11 mcg/g [14]

Koptis čínsky (Huanglian) pri 1 mcg/g [14]

Angelica sinsensis (Danghui) pri 698 ng/g [14]

Ziziphus jujuba (Suanzhaoren) pri 256 ng/g alebo 146 ng/g vo variante označovanom ako Dazao [14]

Panax notoginseng (Sangqui) pri 169 ng/g [14]

Curcuma aeruginosa (Erzhu) pri 120 ng/g [14]

1.2 Biologický význam

Vyrába sa melatonín de novo v ľudskom tele na viacerých miestach, pričom najznámejšia je epifýza v mozgu. Medzi ďalšie miesta patria bunky kostnej drene, [15] sietnica, [16] a gastrointestinálny trakt. [17]

Biosyntetická dráha melatonínu začína od aminokyseliny L-tryptofánu v potrave, ktorá sa tryptofán-5-hydroxylázou premieňa na 5-hydroxytryptofán alebo 5-HTP. 5-HTP sa konvertuje na aktívny hormón serotonín enzýmom dekarboxylázou aromatickej L-aminokyseliny, ďalej sa konvertuje na N-acetylserotonín enzýmom serotonín-N-acetyltransferáza (niekedy nazývaná arylalkylamín-N-acetyltransferáza) a nakoniec sa premení na N- acetyl-5-metoxytryptamín (melatonín) enzýmom hydroxyindol-O-metyltransferáza (HIOMT). [18] Zvýšenie melatonínu z doplnkového L-tryptofánu bolo zaznamenané u nehumánnych druhov v rôznej miere. [19] Niekedy sa melatonín nezvýšil. [20] Môže to byť spôsobené prvým obmedzujúcim enzýmom tryptofán-5-hydroxylázou (regulujúcim premenu tryptofánu na serotonín v potrave). Zdá sa teda, že suplementácia melatonínu tento limit rýchlosti obchádza. „Skutočným“ enzýmom obmedzujúcim rýchlosť je arylalkylamín-N-acetyltransferáza, ktorá sprostredkováva konverziu zo serotonínu na N-acetylserotonín [21] a je kontrolným bodom pre vonkajšiu reguláciu svetlom a tmou, pričom je potlačená svetlom indukovanými signálmi zo sietnice. . [22]

Vzhľadom na to, ako suprachiazmatické jadrá (SCN) hypofýzy exprimujú melatonínové receptory, [23] sa predpokladá, že doplnkový melatonín môže potlačiť endogénnu sekréciu prostredníctvom negatívnej spätnej väzby.

Perorálna suplementácia melatonínu v dávke 500 mcg počas týždňa u pracovníkov na zmeny nie vplyv na bazálnu sekréciu, keďže zastavenie na jeden deň pred meraniami nevykazovalo rozdiely v porovnaní so stavom sekrécie pred suplementáciou. [24] Dvadsaťštyrihodinové hladiny melatonínu v tejto štúdii, keď sú zobrazené v grafe, sa v podstate prekrývali, čo naznačuje takmer žiadnu odchýlku. [24] Tieto výsledky, ktoré naznačujú nedostatok negatívnej spätnej väzby, boli replikované s 2 mg [25] a 5 mg melatonínu. [26]

Keď slepá osoba doplnila dávku 50 mg v jednej prípadovej štúdii (slepí ľudia sú príkladom populácie bez produkcie melatonínu sprostredkovaného slnečným žiarením), pričom táto dávka bola 100-krát vyššia ako štandardných 500 mcg, významne neovplyvnila stav bazálnej sekrécie . [24] V tejto populácii sú nižšie dávky 500 mcg tiež účinné a bez zjavnej negatívnej spätnej väzby. [27]

Výsledky u nevidomých ľudí naznačujú, že potlačenie regulácie zo slnečného žiarenia/tmy nemusí byť dôvodom nedostatku negatívnej spätnej väzby, keďže niektoré štúdie kontrolujú osoby bez vedomého vnímania svetla. [27]

Okrem jednoduchého kolísania počas každého dňa (vyššie večer, nižšie počas bdenia) môže melatonín u ľudí kolísať počas ročných období po bimodálnej distribúcii s vrcholmi v januári a júli. [28]

Zdá sa, že cirkadiánny rytmus melatonínu sa v procese starnutia posúva smerom k skorším hodinám. [29]

Pri skúmaní potkanov rozdelených do troch vekových skupín (v korelácii s mládežou, dospelými a staršími) sa zdá, že celkové hladiny melatonínu sú najvyššie u dospelých (iba vďaka tomu, že mladí ľudia majú menšie epifýzy, mladí majú najvyššiu hustotu melatonínu) a nižšie hladiny melatonínu. melatonínu sú zjavné u starších potkanov. [30] Podobné trendy boli pozorované u N-acetylserotonínu, ďalšieho hormónu epifýzy. [30] Táto vyššia hustota u mláďat potkanov je pozorovaná v ľudskej mladosti, kde sa skoky v melatoníne vyskytujú vo veku 2-4 rokov a potom klesajú až do puberty, kde zostávajú konštantné, [31] a potom postupne klesajú po zvyšok života. Zdá sa, že k najdrastickejšiemu poklesu nočných hladín melatonínu dochádza vo veku 41 – 60 rokov, kde sú hladiny melatonínu u 41 – 50 ročných výrazne vyššie ako vo vekovej kategórii 51 – 60 rokov. [31] [32] [33] [34] [35]

Zdá sa, že hladiny melatonínu korelujú so životným štýlom človeka. [2] Konzumácia produktov na rastlinnej báze môže ovplyvniť hladiny cirkulujúceho melatonínu v dôsledku rastlín obsahujúcich melatonín v potenciálne fyziologicky relevantných hladinách, ak sa konzumuje dostatočné množstvo rastliny. [3] Prinajmenšom v prieskume je najvyšší kvartil príjmu zeleniny (v porovnaní s najnižším kvartilom) spojený s 16 % vyššou hladinou melatonínu v moči. [36]

Štúdie na ľuďoch nalačno (alebo s obmedzením príjmu potravy na menej ako 300 kalórií denne) uvádzajú, že hladiny cirkulujúceho melatonínu sa môžu znížiť až o 20 % bez zmeny rýchlosti sekrécie moču počas 2-7 dní. [37] [38] [39] Toto môže byť sekundárne pri prechodnej deprivácii glukózy, pretože suplementácia glukózou v dávke 0,5 g/kg počas týchto období obnovuje cirkulujúce hladiny melatonínu a naznačuje, že pinealocyty, ktoré vylučujú melatonín, môžu na optimálne fungovanie vyžadovať glukózu. . [39] [38] Avšak pri skúmaní potkanov podstupujúcich kalorickú reštrikciu (40 % bazálneho metabolizmu) na účely dlhovekosti sú hladiny melatonínu v sére zvýšené. [40]

U ľudí s veľkou depresívnou poruchou sa zdá, že poruchy melatonínu v sére sú nižšie ako vekové kontroly, bez rozdielu v tejto vzorke počas depresívnych epizód a počas období remisie. [41]

U ľudí s bipolárnou poruchou sa zdá, že poruchy sérového melatonínu sú nižšie ako u kontrol zodpovedajúceho veku. [41]

Pri porovnaní aktívnych fajčiarov tabaku a nefajčiarskych kontrol sa zdá, že fajčiari majú približne dvojnásobné hladiny melatonínu v obehu, keď sa meria počas dňa (11-12 hodín): 17,44 +/- 1,8 pg/ml u fajčiarov v porovnaní s 9,77 +/- 1,4 pg/ml u nefajčiarok, [42] zatiaľ čo štúdia na 21 mladých fajčiarkach, ktoré si merali sérový melatonín v noci (23-24 hodín), zistila, že v porovnaní s nefajčiarmi mali fajčiarky znížené hladiny melatonínu (47,9+ /-14,5 pg/ml) a nefajčiari o 47 % vyššie hladiny (70,5+/-18,9 pg/ml). [43] Neskoršia štúdia na fajčiaroch zistila endogénne hladiny melatonínu u fajčiarov tesne nad 2 nmol/l/h, čo sa výrazne nelíši od nefajčiarov v predchádzajúcej štúdii. [44] Táto posledná štúdia však zistila, že fajčiari reagovali približne o polovicu menej na zvýšenie hladiny melatonínu v krvi z doplnkov stravy [44] v dôsledku indukcie enzýmu aromatázy z polyaromatických uhľovodíkov (PAH) v cigaretovom dyme. [42] [45]

1.3 Formulácie a varianty

Epitalamín je hormón vylučovaný epifýzou (podobne ako melatonín), ktorý sa podieľa na predlžovaní dĺžky života Drozofília, určité kmene myší a potkanov. Žiadny vplyv sa nezistil u myší so spontánnou hypertenziou (SHR). [46] [47] Pre tie, ktoré zaznamenali zlepšenie dĺžky života, sa hodnoty pohybovali v rozmedzí 10-35 %, pričom u potkanov došlo k 57 % zníženiu úmrtnosti. U týchto testovaných zvierat podávanie epitalamínu zvýšilo sekréciu melatonínu. [46]

Jedna štúdia, v ktorej sa podával epitalamín (6 cyklov liečby 10 mg každý tretí deň počas 15 dní, v trvaní 3 rokov) ľuďom vo veku 60 – 69 rokov so starým kardiovaskulárnym systémom a nízkou hladinou melatonínu v sére, zaznamenala, že 12 rokov po ukončení liečby epitalamínom a počas následného nahor, niektoré parametre spojené so starnutím sa zdali byť buď oslabené alebo obrátené. Skupina s epitalamínom prekonala placebo v cyklickom výkone, zlepšila metabolizmus lipidov a glukózy a zdá sa, že normalizovala potlačený nočný nárast melatonínu u staršej kontroly. [48]

2 Molekulárne ciele

2.1 Receptory melatonínu

Melatonín má mnohé zo svojich účinkov sprostredkovane prostredníctvom melatonínových receptorov, podobne ako inzulín ovplyvňuje inzulínový receptor. Receptory melatonínu sa nazývajú MT1 a MT2 a sú to receptory spojené s G-proteínom (GPRC) spojené s Gi proteíny (heterotrimér &alfa, &beta a &gama, ktorý sa pri aktivácii receptora disociuje na &alfa a &beta&gama [49]). [50] Tieto dva receptory sa od seba značne líšia, pretože majú štruktúru [51] [52] farmakologické charakteristiky [53] a chromozomálne umiestnenie [54], no oba majú vysokú afinitu k melatonínu. [55] [56] Existuje tretí „receptor“ známy ako MT3, ale nie je to GPRC ako MT1/2.Vzhľadom na to, že cytoplazmatický proteín chinónreduktáza II má rovnaké vlastnosti viazania melatonínu ako „MT3“ [57] a delécia chinónreduktázy II spôsobuje zmiznutie „MT3“, MT3 môže byť len chinónreduktáza II. [58] [59]

Orphan receptor na jadrovej membráne, nazvaný RZR/ROR, môže sprostredkovať účinky podobné melatonínu. [60] [61]

Expresia melatonínových receptorov je v [50] suprachiazmatických jadrách (SCN) epifýzy, kde existujú MT1 a MT2 a aktivácia MT1 potláča spaľovanie neurónov, hypotalame, kde oba receptory potláčajú uvoľňovanie hormónu uvoľňujúceho gonadotropín, sietnici, kde MT2 znižuje uvoľňovanie dopamínu a receptor MT3 znižuje očný tlak, pars tuberalis hypofýzy, [62] obličky (MT1), [63] pankreas a beta-bunky pankreasu (MT1 aj MT2), [64] kôra nadobličiek, kde aktivácia MT1 potláča sekréciu kortizolu, semenníky, kde MT1 potláča testosterón, hypofýza, kde MT1 potláča folikuly stimulujúci hormón (FSH), luteinizačný hormón (LH) a prolaktín. Expresia melatonínových receptorov je prítomná aj vo vaskulatúre, kde každý hlavný receptor sprostredkováva buď vazokonstrikciu (MT1) alebo vazodilatáciu (MT2) a na niektorých adipocytoch, kde MT1 negatívne reguluje proliferáciu tukového tkaniva a zvyšuje sekréciu leptínu (v bielom tukovom tkanive nie je MT2, ale existuje expresia MT2 na hnedom tukovom tkanive potláča vychytávanie glukózy [65]).

2.2 Nemelatonínové receptory

GPR50 je sirotský receptor (patriaci do rovnakej rodiny GPRC ako melatonínové receptory [66] ), ktorý zrejme hrá úlohu v adaptívnej termogenéze [67] a je exprimovaný u ľudí, konkrétne v dorzomediálnom jadre hypotalamu a tanycytoch tretia komora. [68] Zdá sa, že knockout tohto receptora (zrušenie jeho účinkov) udeľuje odolnosť voči obezite vyvolanej diétou, no paradoxne znižuje množstvo stratenej hmotnosti nalačno. Knockout tiež znížil nočnú termogenézu, napriek o 25 % vyššej lokomócii počas bdenia. [69] Zdá sa, že GPR50 interaguje so signalizáciou leptínu, pretože podávanie leptínu môže zlepšiť jadrovú aktivitu GPR50 u obéznych myší (so zdanlivo potlačenými hladinami GPR50 [67] ), ale nie u myší GPR50 -/-, čo naznačuje, že leptín pôsobí sprostredkovane prostredníctvom tohto receptora , ale iba v záležitostiach súvisiacich s termogenézou (keďže vzorce kŕmenia sa zdajú nezmenené). [67] [70] V skutočnosti po podaní leptínu potkanom so štandardným leptínovým receptorom, ale bez receptora GPR50, sa množstvo génov aktivovaných leptínom u kontrolných myší (2 705) znížilo o niečo viac ako 50 % (na 1 327). [67] Treba poznamenať, že melatonín nie je priamym ligandom tohto receptora. [71] [66]

Zdá sa, že GPR50 heterodimerizuje s melatonínovým receptorom MT1, čo vedie k zníženej účinnosti signalizácie MT1 tým, že bráni väzbe agonistov na MT1. [72] GPR50 má schopnosť heterodimerizovať s MT2, ale neovplyvňuje funkcie MT2, podobne ako heterodimerizácia MT1 a MT2 neovplyvňuje väzbu ligandov. [72] Melatonín má normálne Ki 0,73 a plus 0,26 nM, ale heterodimerizácia má Ki 0,37 až 0,28 nM. [72] Okrem toho sa zdá, že GPR50 antagonizuje účinky MT1. [72] Spoločná expresia GPR50 popri MT1 neovplyvňuje bazálne pôsobenie MT1, ale znižuje maximálnu odpoveď MT1 melatonínovým agonizmom o 50 %. Zníženie expresie GPR50 ruší tieto účinky. [72]

3 Farmakológia

3.1 Preprava v sére

V modeli syndrómu oneskorenej fázy spánku sa zdá, že 500 mcg melatonínu je rovnako účinných ako desaťnásobok dávky (5 mg). [73] Porovnávacia štúdia medzi 300 mcg a 3 mg pri nespavosti súvisiacej s vekom zistila, že 300 mcg bolo účinnejších ako 3 mg. [74]

Porovnávacia štúdia medzi 500 mcg a štyridsaťnásobnou dávkou (20 mg) ukázala, že 500 mcg bolo účinnejších pri regulácii cirkadiánneho rytmu nevidomej osoby (bez vonkajšej regulácie melatonínu z tmy). [75] Zdá sa, že nižšia dávka 10 mg u nevidomých ľudí je účinnejšia ako 20 mg, hoci sa nevýznamne líši od 500 mcg. [76]

Perorálne dávky 500 mcg melatonínu (považované za najnižšiu aktívnu dávku) u pracovníkov na zmeny viedli k Cmax 1 580 +/- 329 pg/ml po Tmax 1 +/- 0,14 hodiny, [24] poznamenávajúc, že ​​táto vysoká dávka bola nad fyziologickým rozsahom až tri hodiny, ale po štvrtej hodine sa hladiny vrátili do fyziologického rozsahu 24-198 pg/ml. [24] Iné štúdie, ktoré používajú 500 mcg, zaznamenávajú sérové ​​hladiny 3 054+/-3 022 pmol/l (709,4+/-701,9 pg/ml) s polčasom rozpadu 0,68 hodiny. [77]

Štúdie, ktoré používajú 5 mg melatonínu, uvádzajú, že skoky v sére o 1 638,0 +/- 61,9 pg/ml sa pozorujú po 30 minútach, [78] 23 982 pmol/l (5 570,67 pg/ml) s polčasom rozpadu 0,79 hodiny. [77]

Pri 6 mg melatonínu sa za jednu hodinu pozorujú sérové ​​hladiny 1 171,3 ± 235,2 pg/ml. [79]

Jedna štúdia hodnotiaca 100 mg melatonínu (200-krát vyššia dávka ako najnižšia aktívna dávka) zaznamenala vrcholy v sére približne 100 minút po podaní alebo 652 310 +/- 82 456 pmol/l (151 517 +/-19 153 pg/ml). [80] Táto dávka je schopná zostať v obehu dlhšie ako menšie dávky, pričom stále ovplyvňuje biológiu až do spánku, keď sa užíva o 8:00. [80] [81] Štúdia zaznamenala vyššie sérové ​​maximálne namerané hladiny 95+/-15 pmol/l (22,06+/-3,48 pg/ml) nasledujúce ráno o 8:00, čo bolo pre týchto účastníkov stále nad východiskovou hodnotou. [80]

Pri skúmaní veľkej dávky (80 mg) melatonínu podanej zdravým ľuďom ráno (7:30 ráno) boli zaznamenané rôzne parametre: polčas rozpadu 24 m so stabilnými hladinami 60 – 150 minút po požití a postupným poklesom sérovej hladiny hladiny melatonínu do 21:00, kedy sa vrátili na fyziologicky relevantné hladiny. [82] Maximálne hodnoty boli veľmi variabilné a významné, čo sa týka veľkosti, 350-10 000-krát vyššie ako predtým pozorované maximálne hodnoty. Takáto variabilita bola pozorovaná inde [83]) a hodinové dávkovanie 80 mg melatonínu bolo schopné zmierniť, ale nedokázalo inhibovať pokles počas dňa. [82]

Zdá sa, že rýchla absorpcia je podobná medzi vyššími dávkami (80 mg), [82] 100 mg [84] ) a nižšími dávkami (6 mg). [83] Jedna štúdia testujúca štyri nízke dávky (100 mcg, 500 mcg, 1 mg, 5 mg) tiež zaznamenala, že rýchlosť absorpcie sa zdala byť nevýznamne odlišná, pričom všetky zaberali v priebehu 0,78-1,25 hodiny na dosiahnutie Cmax. [77]

Pri intranazálnom podaní králikom mal melatonín biologickú dostupnosť 94 % v spojení s glykocholátom sodným, ale 55 % bez neho. [85] Tento spôsob podania bol sprevádzaný 5-minútovým Tmax a 13-minútový polčas, pričom 1,5 mg melatonínu udeľuje Cmax 493+/-290 ng/ml za 5 minút. Tieto parametre napodobňovali intravenózne injekcie. [85]

3.2 Metabolizmus

V štádiu 6-hydroxylácie melatonínu na jeho hlavný močový metabolit (6-hydroxymelatonín) sa javí ako veľmi dôležitá aromatáza (CYP1A1/2), ktorá sa čiastočne metabolizuje prostredníctvom CYP1B1 a CYP2C19. [86] [87] [88] Zdá sa, že metabolizmus melatonínu prostredníctvom CYP1B1 má väčší význam pre centrálny (neurálny) melatonín, pretože nie je príliš exprimovaný v pečeni. [86] V dôsledku metabolizmu aromatázou môže spoločné požitie inhibítorov aromatázy (v tomto prípade fluvoxamínu) zvýšiť AUC melatonínu a celkovú expozíciu. [89] [90] Zdá sa, že návyky, ktoré vyvolávajú aromatázu (napríklad fajčenie tabaku), súvisia so zníženým cirkulujúcim melatonínom. [44]

4 Neurológia

4.1 Adrenergná neurotransmisia

U ľudí sú 3 mg melatonínu schopné zmierniť stresom vyvolané zvýšenie adrenalínu a noradrenalínu u mladých zdravých mužov, ale nedokážu ho odstrániť. [91] Bez stresoru sa zdá, že orálny melatonín v nízkych dávkach (1-2 mg) znižuje cirkulujúci adrenalín asi 60-90 minút po požití. [92] [93] [94]

4.2 Dopaminergná neurotransmisia

Zdá sa, že melatonín inhibuje uvoľňovanie dopamínu vo ventrálnom hipokampe, miechovom moste, preoptickej oblasti a hypotalame (zadnom a strednom), [95] [96], avšak žiadna inhibícia sa nevyskytuje v mozgovej kôre, striate, mozočku alebo dorzálnom hipokampe. [96] Zdá sa, že táto inhibícia je sprostredkovaná inhibíciou prítoku vápnika do kostimulovaných nervov. [97] [98] V súlade s touto inhibíciou, aktívny vo fyziologicky relevantných rozsahoch nM (hoci maximálna účinnosť je vo farmakologických rozsahoch mM), dopamín zažíva denný rytmus uvoľňovania, sprostredkovane prostredníctvom supresie melatonínu. [99] [100] Zdá sa, že táto inhibícia uvoľňovania dopamínu sa vzťahuje na uvoľňovanie dopamínu vyvolané amfetamínom, čo môže byť problémom suplementácie efedrínom. [101] [102]

4.3 Rôzne mechanizmy

Melatonín pôsobí prostredníctvom receptora MT1 na suprachiazmatických jadrách (SCN) na inhibíciu fosforylácie proteínu viažuceho element viažuce element (CREB) na cAMP, sekundárne k polypeptidu aktivujúcemu adenylátcyklázu hypofýzy (PACAP) [103] [104] a prostredníctvom receptorov MT2 SCN na uľahčenie zmeny cirkadiánneho rytmu, jav známy ako fázový posun. Zdá sa, že je to sprostredkované proteínkinázou C (PKC). [105] Melatonín reguluje cykly spánku a bdenia väčšinou prostredníctvom MT2, ale v menšej miere MT1. [106] [107] MT2 pracuje na regulácii fázových posunov, [105] [108] [109], zatiaľ čo MT1 má všeobecné supresívne účinky na aktiváciu buniek. [110] [111]

Zdá sa, že dávka 500 mcg melatonínu je schopná zvýšiť sekréciu oxytocínu a vazopresínu do 40-60 minút po perorálnom požití. 5 mg však samo o sebe nemá žiadny významný vplyv, ale je schopné potlačiť zvýšenie vazopresínu, ktoré sa bežne vyskytuje pri cvičení. [112] Iná štúdia s použitím 50 mcg, ako aj 500 mcg a 5 mg zaznamenala, že v približne rovnakej populácii sa 50 mcg významne nelíšilo od placeba, pokiaľ ide o vazopresín, a sotva významnejšie pri zvyšovaní oxytocínu, zatiaľ čo 500 mcg významne zvýšilo oba neurohormóny o 40 minút po podaní dávky, ktorých hladiny sa zdajú byť normalizované do 150 minút. Dávka 5 mg opäť preukázala supresívny účinok. [113] Toto potlačenie bolo zaznamenané v tretej štúdii s použitím 5 mg na noc počas 4 dní. [114]

4.4 Neurooxidácia

Melatonín sa podieľa na neuroprotekcii ako antioxidačná zlúčenina a ako ochrana pred škodlivými účinkami pigmentácie beta-amyloidu tým, že znižuje úroveň tejto pigmentácie a ponúka ochranu pred následnými účinkami. [115] Zdá sa, že melatonín má preventívne účinky aj na hyperfosforyláciu proteínu tau, ktorý je rizikovým faktorom Alzheimerovej choroby. [115]

Melatonín môže tiež poskytnúť neuroprotekciu sprostredkovaním dráhy Akt/mTOR, pretože môže indukovať dráhu v čase ischemicko-reperfúzneho poškodenia (keď by sa malo potlačiť), [116] metamfetamínom indukovaná supresia mTOR [117] a potláča nadmernú expresiu toto a dráhy MAPK prostredníctvom stimulácie H202. [118]

Melatonín vykazuje synergizmus s Resveratrolom, pokiaľ ide o ochranu pred pigmentáciou beta-amyloidov, pokiaľ ide o fosforyláciu AMPK a jej následné účinky, hoci jeho účinky na expresiu enzýmu glykogénsyntázy (GSK-1) a depléciu glutatiónu (oba rizikové faktory neuropatia) neboli synergické in vitro. [119]

4.5 Bolesti hlavy a prietok krvi

Melatonín sa skúmal z hľadiska jeho použitia pri liečbe migrény [120], pretože migrény majú cirkadiánny rytmus [121] a nespavosť koreluje s rannými migrénami. [122] Jedna štúdia, ktorá testovala túto hypotézu na ľuďoch vo veku 18 – 65 rokov, s frekvenciou záchvatov 2 – 7 za mesiac, poznamenala, že melatonín nevykazoval viac výhod ako placebo, keď sa užíval v dávke 2 mg jednu hodinu pred spaním počas 8 týždňov, hoci pozorovalo sa (nevýznamné) zlepšenie kvality spánku (hodnotené podľa Pittsburgského indexu kvality spánku). Toto sa stalo významným pri kontrole ľudí s nespavosťou (vysoko koreluje s tými, ktorí mali auru s migrénami). [123] Táto štúdia bola kritizovaná za svoju metodológiu, hlavne preto, že kombinácia prekríženého dizajnu a 8-týždňového trvania obmedzuje dĺžku pozorovaní. Miera odozvy na placebo bola oveľa vyššia, ako sa očakávalo, čo naznačuje chyby v dizajne. [124]

4.6 Sedácia a spánok

Suplementácia melatonínu využíva väčšinu svojich výhod prostredníctvom zníženej latencie spánku alebo skrátenia času potrebného na zaspávanie.

Niektoré štúdie nezaznamenali významné zníženie latencie spánku, [125] [126] [127], hoci väčšina má tendenciu zaznamenať skrátenie času potrebného na zaspávanie u inak zdravých jedincov. [128] [129] [130] [131] [132] [133] [134] Hoci niektoré štúdie, ktoré merajú REM spánok (indikujúci kvalitu spánku), zaznamenávajú zlepšenia, nie je to vlastné melatonínu. Jedna štúdia s použitím 10 mg melatonínu jednu hodinu pred spánkom počas 28 dní u ľudí vo veku 28+/-5 rokov (n=30) zaznamenala, že táto znížená spánková latencia sa môže vyskytnúť bez prínosu pre REM latenciu/hustotu alebo architektúru spánku. [135] Zlepšenie spánku tiež nemusí nevyhnutne závisieť od hladín cirkulujúceho melatonínu. [136] Najlepším prediktorom odpovede na melatonín by mohol byť vek (55 rokov alebo viac) alebo stav nespavosti. [137]

Časť mechanizmov melatonínu na podporu spánku môže súvisieť s poklesom telesnej teploty, keďže tieto dva spolu úzko súvisia. [132]

U starších ľudí s primárnou nespavosťou preukázal melatonín (2 mg prípravku s pomalým uvoľňovaním) účinnosť pri zlepšovaní kvality spánku. [138] [139] Melatonín preukázal svoju účinnosť aj u detí trpiacich nespavosťou, ktorá ovplyvňuje vývoj. [140] V tejto poslednej štúdii sa deti s priemerným vekom 12 rokov (8,6 – 15,7 rokov), ktoré užívali melatonín v rozsahu 0,3 – 10 mg (priemerná dávka 2,69 mg), v priemere 3,1 roka, významne nelíšili od nedoplnená kontrola pri hodnotení podľa Tannerových štádií, tri otázky používané na posúdenie fyzického dozrievania puberty. [141] [142] Neboli pozorované žiadne rozdiely v mentálnej zrelosti. [140] Výhody nespavosti boli zaznamenané aj u ľudí, ktorí trpia nespavosťou a tiež majú migrény s aurami, ktoré môžu súvisieť. [123]

Melatonín preukázal určitú účinnosť pri zlepšovaní kvality spánku u ľudí trpiacich tinnitom. [143]

Aspoň jedna štúdia zaznamenala synergické sedatívne účinky melatonínu a inhibítorov monoaminooxidázy (MAO-A). V tejto štúdii s žabami sa použili klorgylín a moklobemid. [144]

Jet lag je termín používaný na označenie dysregulácie medzi vonkajšími regulátormi času (svetlo a tma) a vnútornými hodinami umiestnenými čiastočne v suprachiazmatických jadrách (SCN) mozgu. [145] Pásmové oneskorenie je pomenované podľa cestovania lietadlom medzi časovými pásmami, ktoré spôsobuje dysreguláciu hodín až pol dňa (v závislosti od prekročených časových pásiem). Všeobecný jav dysregulácie cirkadiánneho rytmu sa týka aj práce na zmeny (v dôsledku práce v čase zvyčajne vyhradenom na spánok), fluorescenčné svetlá v neskorých popoludňajších hodinách narúšajú sekréciu melatonínu. Slepí ľudia môžu tiež trpieť, pretože nemajú vplyv svetla ani tmy. [145] [146] [147]

Melatonín je skúmaný pre jeho použitie pri riešení jet lag kvôli jeho schopnosti „opraviť“ cirkadiánny rytmus a obnoviť desynchronizáciu prostredníctvom signalizácie SCN cez MT2 receptory. [148]

Metaanalýza 10 štúdií Cochranovej databázy, ktoré prešli aspoň 5 časovými pásmami, zistila, že melatonín bol pri normalizácii cirkadiánneho rytmu a znižovaní symptómov jet lag výrazne účinnejší ako placebo, keď sa užíval pred spaním v cieľovej destinácii. [149] Podľa preskúmaných štúdií nie je žiadny významný rozdiel medzi 500 mcg a 5 mg na účinky melatonínu pri znižovaní jet lag. Pri 5 mg sa zaznamenal lepší spánok. Treba poznamenať, že niektorí ľudia stále pociťovali pásmový posun, keďže metaanalýza [149] zaznamenala, že v dvoch štúdiách, ktoré uvádzali individuálne štatistiky, asi 18 % subjektov stále pociťovalo pásmový posun po melatoníne, pričom placebo bolo 67 %. Jednu štúdiu, ktorá neuviedla výhody, nájdete tu. [150]

V štúdiách porovnávajúcich melatonín s inými sedatívami sa zdá, že je menej účinný ako zolpidem (obchodné názvy Ambien alebo Sublinox), ale je tiež spojený s menšími vedľajšími účinkami. [151]

Ďalšie intervencie využívajúce melatonín na jet lag (pokiaľ ide o cestovanie) indexované v Medline sa nachádzajú tu [152] [153] [154] [155] [156] a tento fenomén, ako sa vzťahuje na prácu na zmeny, je zaznamenaný tu. [157] [158]

Zaujímavé je, že ošetrenie zeleným svetlom ráno kombinované s 3 g melatonínu večer predtým, aditívne, ale nie synergicky, prospieva korekcii abnormálnych cirkadiánnych rytmov. [159] Jasné ranné svetlo tiež pomáha normalizovať cirkadiánny rytmus [160] alebo ho inak posúvať na iný čas. [161] Jasné svetlo pri poobedňajšom pozorovaní a v kombinácii s melatonínom čiastočne ruší účinky melatonínu. [162] V tejto štúdii liečba svetlom o 21:00 a 24:00 oneskorila normalizáciu cirkadiánneho rytmu o 0,68 hodiny. Doplnkový melatonín o 20:40 to upravil o 0,4 hodiny. Kombinácia nebola významne odlišná od placeba. [162] Tieto výsledky tiež naznačujú, že melatonín môže negovať negatívne účinky svetla v noci, keďže sa to týka jet lagu.

Prvým nočným efektom je oneskorenie nástupu spánku v dôsledku spánku v nových nastaveniach, ktoré sú bežné počas cestovania. Podobný Panax ginseng[163] melatonín je účinný pri znižovaní spánkovej latencie (čas na zaspávanie) a ako pomôcka proti účinku prvej noci, ktorý sa niekedy pozoruje v akejkoľvek štúdii hodnotiacej pacientov v klinickom prostredí počas spánku. [164]

Opačný efekt bol zaznamenaný u ľudí trpiacich schizofréniou [165] napriek tomu, že inak kvalitu spánku zlepšili. [166]

4.7 Depresia

Hypotéza fázového posunu uvádza, že sezónna depresia v zimných mesiacoch je spojená so zmenami cyklov svetlo-spánok [167] a melatonín spolu s terapiou jasným svetlom (v noci a ráno, v uvedenom poradí) je schopný normalizovať poruchy cirkadiánneho rytmu, [168] [169] [170] vrátane sezónnej depresie. [171]

4.8 Pamäť a učenie

Štúdia na starších ľuďoch (86+/-6 rokov) s miernou kognitívnou poruchou, ktorým bol podávaný kombinovaný doplnok melatonínu (5 mg), sójových fosfolipidov (160 mg), L-tryptofánu (95 mg) a rybieho oleja (720 mg DHA, 286 mg EPA, vitamín E v dávke 16 mg) poznamenali, že nočné požitie počas 12 týždňov významne znížilo hodnotiace skóre MMSE a MNA (indikujúce kognitívne zlepšenie) bez ovplyvnenia parametrov krátkodobej alebo dlhodobej pamäte. Zlepšené skóre sa javilo ako malý trend zlepšovať sa suplementáciou v porovnaní s menším zhoršením pozorovaným u kontroly. [172]

Jedna štúdia hodnotiaca pamäť s 3 mg melatonínu podávanými zdravým mladým mužom poznamenala, že suplementácia melatonínu bola spojená so zlepšeným kódovaním pamäte pri strese.[91] Užívanie melatonínu hodinu pred kombinovanou skúsenosťou s učením a stresom zlepšilo množstvo zapamätané nasledujúci deň v porovnaní s kontrolou, ale testy vykonané 15 minút po stresore (keď bol kortizol najvyšší) sa medzi skupinami nelíšili. [91]

5 Kardiovaskulárne zdravie

5.1 Srdcové tkanivo

Adrenalínom sprostredkovaná signalizácia (adrenergná) je regulátorom srdcovej funkcie a v niektorých klinických populáciách môže byť považovaná za nežiaducu vzhľadom na jej hypertenzné a prokontraktilné vlastnosti.

Zdá sa, že melatonín má antiadrenergné účinky v srdcovom tkanive. Jeden in vitro Štúdia s použitím excidovaného srdcového tkaniva z potkanov zistila, že melatonín (50 uM, pričom 25 uM nemá žiadny účinok) zrejme znižuje produkciu cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP) v srdci až o 34 % prostredníctvom melatonínových receptorov, hoci odstraňuje oxid dusnatý (NO), Proteínkináza C (PKC) alebo guanylcykláza tiež zrušila účinky melatonínu. [173]

5.2 Krvný tlak

Dávka 1-2 mg melatonínu je schopná akútne znížiť krvný tlak u mužov [92] a žien [94], pravdepodobne sekundárne k zníženiu adrenalínu, ktoré sa tiež pozoruje. Zdá sa, že rozdiel medzi skupinami je menší, keď subjekty stoja a sú pohyblivé, [93] Nie všetky štúdie zaznamenávajú akútne zníženie krvného tlaku [174], čo naznačuje, že tieto akútne účinky (merané v pasívnej polohe na chrbte) nemusia mať veľký praktický význam. .

Intervencia s použitím 5 mg suplementácie melatonínu počas 2 mesiacov, užívaná 2 hodiny pred spaním, zistila, že melatonín u ľudí s metabolickým syndrómom dokázal znížiť krvný tlak zo 132,8+/-9,8 systolického na 126,3+/-11,5 (95,1 % základná hodnota) a zníženie diastolického z 81,7+/-8,7 na 76,9+/-9,2 (94,1 % východiskovej hodnoty). [175] Tieto účinky boli nezávislé od veľkých zmien telesnej hmotnosti a mohli byť sekundárne k antioxidačným účinkom melatonínu. [175]

5.3 Prietok krvi a vazorelaxácia

Najmenej jedna štúdia skúmala rozdelenie krvi po požití 3 mg melatonínu u účastníkov v polohe na chrbte. Vedci zaznamenali zvýšený prietok krvi do predlaktia a menej do obličiek (bez ovplyvnenia prietoku krvi mozgom), ku ktorému došlo 45 minút po požití melatonínu, nezávisle od zmien srdcovej frekvencie alebo krvného tlaku. [174]

5.4 Triglyceridy

Hoci sa nezdá, že by podávanie 5 mg melatonínu na noc počas 2 mesiacov ľuďom s metabolickým syndrómom významne ovplyvnilo hladiny triglyceridov, [175] triglyceridy môžu byť akútne ovplyvnené, ako sa zistilo v štúdii zahŕňajúcej 6 mg melatonínu užívaného pred cvičením. Očakávaný pokles triglyceridov počas cvičenia bol zhoršený melatonínom. [176]

5.5 Cholesterol

Keď ľudia s metabolickým syndrómom užívajú 5 mg melatonínu 2 mesiace 2 hodiny pred spaním, nedochádza k žiadnym významným účinkom melatonínu na LDL cholesterol, HDL cholesterol alebo celkový cholesterol. [175]

6 Tuková hmota a obezita

6.1 Adipokíny

Štúdia na ľuďoch využívajúca suplementáciu melatonínu a meranie sérového leptínu zaznamenala, že v populácii 11 ľudí s idiopatickými žalúdočnými vredmi sa hladina leptínu zvýšila z 6,2 – 7,0 ng/ml na 12,2 – 16,2 ng/ml po 7 dňoch, pričom sa táto hladina udržala až na 21. dní, po užití 5 mg melatonínu dvakrát denne, ráno a večer. [177] Rovnaká dávka (10 mg) u ľudí s nealkoholickým stukovatením pečene počas 28 dní so zvýšeným leptínom spôsobila ďalšie zvýšenie o 33 %. [178]

Tieto účinky boli tiež pozorované u potkanov pri 25 mcg/ml v pitnej vode (asi 500 mcg denne) počas 9 týždňov buď s vysokým obsahom tuku (35 % tuku, 35 % sacharidov) alebo nízkym obsahom tuku (4 % tuku, 60 % sacharidov). diéta, kde sa plocha leptínu pod krivkou zväčšila, ale len pri meraní od skorého rána do skorého večera, bez významného rozdielu v žiadnom bode večer. [179] Ďalšia štúdia na potkanoch s použitím nižšej dávky 10 mcg/ml (nakoniec 35 mcg denne) vody tiež zistila vplyv na cirkulujúci leptín, kde sa hladiny zvýšili na približne 150 % kontroly (údaje odvodené z grafu) po jednom mesiaci . Táto štúdia tiež zistila zvýšenie cirkulujúceho zinku. [180] Podobné výsledky boli pozorované v prípadoch nadmerného podávania melatonínu (3 mg/kg u myší intravenózne), kde sa leptín zvýšil na 127 % kontroly počas 6 mesiacov. [181]

Pri skúmaní izolovaných tukových buniek (kde sa produkuje najviac leptínu) sa množstvo vylučovaného leptínu významne nezvýši, keď sa inkubuje s 1 nM melatonínom. [180] To však môže byť spôsobené inkubáciou so samotným melatonínom, keďže iné štúdie spájajúce melatonín s inzulínom uvádzajú, že melatonín môže zvýšiť inzulínom indukovanú sekréciu leptínu, keďže ani jeden neindukoval sekréciu leptínu in vitro samotné, zatiaľ čo kombinácia zvýšila sekréciu o 120 % a obsah mRNA o 50 %. Pridanie dexametazónu do zmesi zvýšilo tieto hladiny na 250 % a 100 %. [182] Melatonín bol schopný potlačiť potlačenie uvoľňovania leptínu vyvolané cyklickým adenozínmonofosfátom (cAMP) a zohrávať synergickú úlohu pri aktivácii inzulínového receptora a jeho cieľa, proteínkinázy B (Akt). Jeho účinky boli zrušené, keď bolo zabránené pôsobeniu receptora MT1. [182] Tieto účinky boli neskôr replikované tou istou výskumnou skupinou s rovnakou účinnosťou, keď boli adipocyty inkubované podľa protokolu 12 hodín zapnuté/12 hodín vypnuté, aby napodobnili cirkadiánny rytmus. [183]

Pozrite si časť Mechanizmy a podnadpis „Nemelatonínové receptory“, kde nájdete diskusiu o GPR50, leptínovom receptore, ktorý negatívne ovplyvňuje melatonínovú signalizáciu prostredníctvom MT1. Nárast leptínu môže byť mechanizmom negatívnej spätnej väzby v dôsledku melatonínovej signalizácie.

Melatonín bol skúmaný pre jeho interakcie s obezitou, pretože potkany, ktorým chýbajú epifýzy, ktoré vylučujú melatonín (potkany, ktoré podstúpili pinealektómiu), majú zvýšenú lipogenézu a zníženú lipolýzu. [184] Spojenie nedostatku sekrécie a syntézy melatonínu s prírastkom hmotnosti naznačuje, že melatonín môže byť buď anti-obezitogénny (znižuje priberanie tuku), alebo môže indukovať stratu tuku.

6.2 Adipogenéza

Zdá sa, že melatonín je do istej miery negatívnym regulátorom fyziológie adipocytov, pretože je schopný ovplyvňovať diferenciáciu mezenchymálnych kmeňových buniek (MSC) od adipocytov a podporovať rast osteogénnych buniek sekundárne k inhibícii receptora aktivovaného peroxizómovým proliferátorom (PPAR) [185], pričom potláča proliferáciu zrelých 3T3-L1 adipocytov, sekundárne po potlačení transkripčnej aktivity C/EBPbeta. [186]

Pri liečbe v 3T3-L1 preadipocytoch je melatonín schopný vyvolať proliferáciu. Zdá sa, že to pôsobí prostredníctvom aktivácie receptora MT1. [187]

Na modeli adipocytov PAZ6 (bunková línia ľudských hnedých preadipocytov [65] ) sa zistilo, že mRNA pre oba melatonínové receptory existovala a prostredníctvom MT2 receptorov potláčala translokáciu GLUT4 a vychytávanie glukózy približne o 25 % počas 14-dňovej inkubácie, ale nedokázali výrazne znížiť aktivitu po jednom dni. [65] V tejto štúdii boli testované hnedé aj biele adipocyty a hoci biele mali menej MT1 ako hnedé tukové, biele neexprimovali MT2. [65] Štúdia s použitím luzindolu (agonistu väčšinou MT2, ale s určitou afinitou k MT1) preukázala, že je menej účinný ako melatonín pri vytváraní týchto účinkov, čo podporuje nedostatok alebo relatívnu absenciu aktívneho MT2 na bielych adipocytoch. [187]

Zdá sa, že aktivácia melatonínových receptorov je spojená so supresiou adenylcyklázy a znížením hladín kortizolom indukovanej aromatázy (cAMP). [187] [186] Tento pokles hladín cAMP (spojený s Gi proteín spojený s melatonínovými receptormi) môže potlačiť lipolýzu vyvolanú beta(2)adrenergnou stimuláciou. [188]

Pri skúmaní oxidácie je inkubácia preadipocytov s melatonínom spojená so zvýšenými hladinami medi, zinku, mangánu a superoxiddismutáz (SOD). Po 24 hodinách inkubácie sa pozorovalo zvýšenie katalázy. Tieto trendy sa obrátili po 48 hodinách inkubácie. [187]

6.3 Hmotnosť a telesný tuk

Keď sú potkany kŕmené 500 mcg melatonínu denne prostredníctvom pitnej vody a súčasne sa im podáva diéta s vysokým obsahom tuku (35 %), rýchlosť prírastku hmotnosti sa zmierni, nezávisle od zmien kalórií. [179] Toto bolo replikované s 0,4 mcg/ml, kde bol zaznamenaný 7 % pokles telesnej hmotnosti a o 16 % nižšia intraabdominálna tuková hmota. [189]

Pri podaní 5 mg melatonínu 2 hodiny pred spaním vzorke ľudí s metabolickým syndrómom sa pozorovalo malé, ale štatisticky významné zníženie BMI (z 29 na 28,8) počas dvoch mesiacov, čo koreluje so zlepšením krvného tlaku a antioxidačným profilom. . [175]

7 Kostrový sval a fyzická výkonnosť

7.1 REDOX a kyslosť

Keď 6 mg melatonínu užije mládež (18-20) bezprostredne (30 minút) pred cvičením, je schopný znížiť množstvo peroxidácie lipidov vyvolanej cvičením (sérový malondialdehyd (MDA)) a zdá sa, že výrazne zachováva a možno mierne zvýšiť hladiny endogénnych antioxidačných enzýmov. [176] V tejto štúdii boli plazmatické triglyceridy z cvičenia tiež významne znížené po doplnení melatonínu v porovnaní s kontrolou. [176]

Potom, čo boli potkany vystavené poraneniu rozdrvením, injekcie melatonínu v dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti boli spojené s lepšou svalovou funkciou (tetanická sila a sila zášklbov) 4, 7 a 14 dní po poranení v porovnaní s kontrolou, čo vykazovalo približne 1,2 až 1,3-krát lepšie zotavenie . [190] Zdá sa, že ide o sekundárny nárast počtu satelitných buniek (2-násobný) a pokles počtu apoptotických buniek, merané po prvej dávke, až po 4-dňový marker (50 % pokles) bez ďalšieho vplyvu. Tento nárast satelitných buniek nebol pozorovaný v nepoškodenom tkanive. [190] Zníženie apoptózy a mitochondriálnej dysfunkcie bolo tiež pozorované pri ischémii/reperfúznom poranení kostrového svalstva. [191] Zdá sa, že mechanizmus mitochondriálnej ochrany súvisí so zachovaním permeability membrány, pravdepodobne sekundárne k antioxidačnej kapacite melatonínu. [192]

7.2 Aeróbne cvičenie

Aspoň jedna štúdia týkajúca sa športovcov skúmala, či nočná suplementácia melatonínu (5 mg) bráni dennej fyzickej aktivite. Štúdia nezaznamenala žiadne poškodenie fyzického výkonu zo sedácie. [193]

V štúdii, kde sa užilo 5 mg melatonínu 3 hodiny pred cvičením, sa zistilo, že melatonín zvýšil sedáciu a skrátil reakčný čas, zatiaľ čo podľa hodnotenia 4 km cyklistického testu významne neovplyvnil fyzickú výkonnosť. Autori naznačujú, že brzdiaci účinok melatonínu na fyzický výkon počas dňa bol skôr nervový ako fyzický. [194]

8 Interakcie s hormónmi

8.1 Estrogén

Pri skúmaní žien, ktoré prežili postmenopauzálny karcinóm prsníka, sa nezdá, že by melatonín mal žiadny vplyv na cirkulujúce estrogény (merané 17b-estradiol) po 4 mesiacoch dennej suplementácie 3 mg melatonínu pred spaním. [195]

Pri skúmaní enzýmu aromatázy (CYP1A1/2, konverzia testosterónu na estrogén) sa zdá, že melatonín interaguje s aromatázou. V bunkách MCF-7 (rakovina prsníka) upravených na proliferáciu po podaní testosterónu (prostredníctvom estrogénu) sa zistilo, že melatonín mierne potláča proliferáciu a inhibuje aromatázu pri fyziologických koncentráciách (približne 58 % kontrolných hladín pri 1 nM) v porovnaní s farmaceutickými koncentráciami ( 75 % pri 10 uM). Bol schopný potlačiť zvýšenú reguláciu aromatázy indukovanej kortizolom (cAMP). [196] Zdá sa, že tieto účinky sú spôsobené aktiváciou receptora MT1, [197] sekundárne k downregulácii génov indukujúcich aromatázu. [198] Tieto účinky boli zaznamenané aj vo fibroblastových bunkách, ktoré sú zdrojom produkcie estrogénu pri postmenopauzálnom karcinóme prsníka reagujúceho na estrogén. [199]

8.2 Androgény

Zdá sa, že v Leydigových bunkách semenníkov škrečka melatonín potláča androgénnu signalizáciu prostredníctvom receptora MT1. Melatonínový agonizmus MT1 receptora vedie k downregulácii enzýmu StAR, ako aj iných steroidogénnych enzýmov, ako je 3&beta-HSD a 17&beta-HSD. [200] Tieto účinky sa javia ako opak kyseliny D-asparágovej a paralelne s pôsobením hormónu uvoľňujúceho kortikotropín (CRH). [200] Zdá sa, že melatonín zvyšuje intracelulárne hladiny hormónu uvoľňujúceho kortikotropín [200], čo spolu s pasívnou difúziou CRH z Leydigových buniek [201] viedlo výskumníkov k spárovaniu melatonínu s antagonistom receptora CRH, čo úplne zrušilo inhibičné účinky melatonínu na syntézu testosterónu. [202] Zdá sa, že melatonín pôsobí prostredníctvom MT1 na zníženie fosforylácie p38, ktorá zvyšuje syntézu CRH, [203] po ktorej CRH potláča syntézu androgénov. [202]

Nezdá sa, že by 6 mg melatonínu významne ovplyvnilo hladinu testosterónu, ak sa suplementuje inak zdravým mužom. Môže mať tendenciu tlmiť cvičením vyvolaný pokles testosterónu. [79] Rovnaká dávka užívaná v noci po dobu jedného mesiaca nemení hladiny testosterónu, hladiny luteinizačného hormónu ani hladiny hormónu stimulujúceho folikuly u inak zdravých mužov. [164]

8.3 Kortikosteroidy

Zdá sa, že doplnkový melatonín u mladých zdravých mužov v dávkach 50 mcg, 500 mcg a 5 mg neovplyvňuje hladiny cirkulujúceho kortizolu, keď sa užíva o 2:30 a meria sa 150 minút potom. [113] Keď sa v podobnej demografickej skupine vezme 5 g melatonínu o 17:00 počas štyroch nocí a merania sa uskutočnia počas spánku, 24-hodinová plocha pod krivkou (AUC) kortizolu sa mierne zvýši. [114]

V klinickej štúdii na neobéznych postmenopauzálnych ženách vo veku 54 – 62 rokov sa pozorovalo, že dávka 100 mg melatonínu dokáže udržať melatonín zvýšený až 12 hodín. [81] ) Melatonín užívaný o 8:00 bol schopný mierne zvýšiť AUC kortizolu za 24 hodín (z 219+/-17 na 229+/-14nmol/l, zvýšenie o 4,5 %), ale spôsobil významné zvýšenie počas 20:00: 00-01:00, ktorá bola potlačená exogénnym estrogénom. [80]

8.4 Rastové hormóny

Zdá sa, že suplementácia melatonínu stimuluje sekréciu rastového hormónu sekundárne k resenzibilizácii hypofýzy na hormón uvoľňujúci rastový hormón (GHRH), čo dokazuje zosilnenie účinkov jednorazovo podaných dávok GHRH a normalizácia veľkosti druhého pulzu (opakované dávky GHRH majú oslabený vrchol v dôsledku desenzibilizácie). [204] Predpokladá sa, že mechanizmus je podobný ako pri pyridostigmíne. [204]

Zdá sa, že 500 mcg aj 5 mg melatonínu sú podobne účinné pri zvyšovaní hladín rastového hormónu jednu hodinu po požití počas bdenia, pričom vykazujú tendenciu normalizovať sa do 150 minút po požití, pričom plocha pod krivkou (AUC) až do tohto bodu sa zvyšuje o 16+/ -4,5 až 17,3+/-3,7 mUh/l. Dávka 50 mcg sa výrazne nelíši od placeba. [113] Dávka 5 mg bola testovaná inde a meraná počas 24 hodín, ale celkový nárast bol menší (zvýšenie bazálnych hladín z 3,4+/-1,3 mU/l na 5,3+/-2,4 mU/l) a nebol štatisticky významný. [114]

Dávka 500 mg melatonínu môže inhibovať uvoľňovanie rastového hormónu, ktoré je indukované serotonínom, čo sa javí ako hypoglykémia súvisiaca s cvičením a inzulínom (nízka hladina cukru v krvi). [205]

Interakcie medzi melatonínom a cvičením, pokiaľ ide o rastový hormón, sú trochu zmiešané, pretože jedna štúdia s použitím 500 mcg a 5 mg melatonínu v porovnaní s placebom u mladých a inak zdravých ľudí so skúsenosťami s odporovým tréningom zaznamenala, že 120 minút po cvičení 5 mg melatonínu výrazne zvýšilo rast. hormonálna odpoveď v porovnaní s placebom u mužov, zatiaľ čo 500 mcg smerovalo k významnosti. Táto štúdia má výskumný grant od Iovate Health Sciences. [206] Iné štúdie na túto tému poznamenávajú, že 5 mg perorálna dávka melatonínu podaná pred anaeróbnym cvičením na bicykli môže významne zvýšiť vrchol a celkovú expozíciu rastového hormónu približne o 72 %. [78] Jedna ďalšia štúdia na dospelých mužoch s odporovým tréningom, ktorí podstúpili celotelový odporový tréning s doplnením 6 mg melatonínu hodinu pred cvičením, zaznamenala, že melatonín v skutočnosti znížil nárast rastového hormónu vyvolaný cvičením v porovnaní s placebom. [79]

8.5 Prolaktín

Zdá sa, že melatonín v dávkach 50 mcg, 500 mcg a 5 mg významne neovplyvňuje hladiny prolaktínu počas 150 minút po požití, čo je časový rámec, počas ktorého melatonín ovplyvňuje iné hormóny. [113] Zdá sa však, že 5 mg melatonínu užívaného počas štyroch dní pozitívne ovplyvňuje 24-hodinové hladiny prolaktínu. [114]

9 Interakcie s oxidáciou

9.1 Poškodenie DNA

Melatonín je multimodálny antioxidant, ktorý sa podieľa na zvyšovaní koncentrácie určitých antioxidačných enzýmov, ako je kataláza a superoxiddismutázy, [187] a tiež má vo svojej podstate štruktúru, ktorá dodáva antioxidačné vlastnosti. ako také. [207] Melatonín preukázal výhody pri inhibícii oxidácie, sekundárnej k voľným radikálom na báze kyslíka [208] [209] hydroxylovým radikálom [210] [211] a reaktívnym druhom dusíka, ako je peroxydusitan a oxid dusnatý. [212] [213]

Prostredníctvom antioxidačných prostriedkov môže melatonín inhibovať poškodenie DNA vyvolané minerálmi (v tejto štúdii sa použil chróm III) spôsobom závislým od dávky, s 24+/-1 % inhibíciou pri 1 uM a 80 +/-3 % pri 100 uM. [214] Najviac chránil melatonín, testovaný na základe koncentrácie (prekonal katechíny zeleného čaju, resveratrol a kyselinu alfa-lipoovú). Má IC50 hodnotu 3,6+/-0,1uM. [214]

10 Systémy periférnych orgánov

10.1 Žalúdok

V aspoň jednej zaslepenej intervencii 3 mg melatonínu užívané každú noc tiež zlepšili subjektívne hodnotenie refluxnej choroby pažeráka (GERD) a znížilo pálenie záhy. Bol menej účinný ako omeprazol, ale tieto dva boli aditívne, keď sa používali v kombinácii. [215]

U pacientov so žalúdočnými vredmi s pozitívnym testom na Heliobactor pylori, dvakrát denne dávkovanie 5 mg melatonínu počas 21 dní (v páre s omeprazolom vo všetkých skupinách), úplné vyliečenie vredov sa pozorovalo v skupine s melatonínom (n=7) a v skupine s L-tryptofánom, ale iba 3 zo 7 mali úplné vyliečenie v kontrole, podávaný iba omeprazol. [216] Tieto liečivé účinky na vredy boli pozorované aj pri H. pylori negatívnych žalúdočných vredov, v kombinácii s omeprazolom, [217] V štúdii o žalúdočných vredoch vyvolaných aspirínom vykazoval melatonín v izolácii ochranné účinky. [218]

10.2 Oči

Melatonín je schopný ovplyvniť zdravie oka, pretože oko exprimuje melatonínové receptory (MT1 a MT2), [219] [220] [221], kde aktivácia sietnicových receptorov MT1 znižuje očný tlak. Toto sa pozoruje po doplnení melatonínu u zdravých mužov [222] a pri predbežnom zaťažení pred operáciou katarakty.[223] Dávka 500 mcg melatonínu podaná orálne o 18:00 inak zdravým mužom dokázala významne znížiť vnútroočný krvný tlak o 21:00 až 22:00 a zachovala si štatisticky nevýznamnú supresiu o 20:00. ako aj 23-12 hod. (najnovšie meranie). [222]

Jedna štúdia, skúmajúca mechanizmy, zaznamenala, že inkubácia sietnice s agonistami melatonínu bola spojená s moduláciou adrenalínových receptorov, downreguláciou beta(2)adrenergného receptora a upreguláciou alfa(2)adrenergného receptora, čo potláča pôsobenie adrenalínu. [224] Obsah bielkovín v karboanhydrázách je tiež znížený agonistami melatonínu, čo môže tiež spôsobiť zníženie očného krvného tlaku. [225]

Zdá sa, že koncentrácia melatonínu v oku (komorová voda) je približne podobná medzi pacientmi s glaukómom a normálnymi ľuďmi, keď sa meria ráno a skoro popoludní (800 a 16:00), [226] v čase, keď sú hladiny nižšie ako večer. . [227] Nie je známe, či ľudia s glaukómom majú nižšie hladiny melatonínu v spánku v komorovej vode. [228]

V otvorenej pilotnej štúdii s použitím 3 mg melatonínu na noc počas 6 mesiacov na 55 ľuďoch (110 testovaných očí) bol melatonín spojený buď s miernym zlepšením alebo stabilitou patológie ochorenia u väčšiny pacientov. [229]

10.3 Uši a sluch

Jedna štúdia skúmajúca melatonín a tinitus zistila, že 3 mg melatonínu užívané v noci počas 30 dní (dvojito zaslepené prekríženie s 1 mesiacom vymývania) súviselo so zlepšením na najmenej 2 z 3 hodnotiacich škál pre tinnitus (tinnitus zhoda, index závažnosti tinnitu, samohodnotený tinnitus), pričom 57 % v skupine s melatonínom zaznamenalo prínos a iba 25 % v skupine s placebom uvádzalo prínos. Zdá sa, že melatonín prospieva mužom o niečo viac ako ženám. [143] Táto štúdia bola podobne štruktúrovanou replikou predchádzajúcej štúdie, v ktorej sa uvádzalo, že 46,5 % v skupine s melatonínom pociťovalo prínos a 20 % v skupine s placebom hlásilo to isté. [230] Doposiaľ bola vykonaná iba jedna ďalšia štúdia o melatoníne a tinnite a v tejto perspektívnej open-label V štúdii sa 3 mg melatonínu užívané počas 4 týždňov tiež spájalo so zníženými príznakmi tinnitu, ktoré sa zdalo, že celkovo nesúvisia s prínosom melatonínu na spánok. [231]

V inom pokusnom párovaní sa zistilo, že 3 mg melatonínu spárované s liekom na zlepšenie prietoku krvi Sulodexidom v dávke 250 – 500 mg (pričom ďalšie dve skupiny boli melatonín v izolácii a kontrole) počas kombinovanej liečby a melatonínu v izolácii sú účinnejšie ako placebo, zatiaľ čo aditívny prínos proti tinnitu bol pozorovaný pri kombinovanej liečbe. [232] Zlepšenia sa pozorovali v 79,4 % prípadov kombinovanej terapie au 58,8 % ľudí v skupine liečenej samotným melatonínom, keď sa hodnotili Tinnitus Handicap Inventory (THI) a akufenometria. [232] Táto štúdia je duplikovaná v Pubmed. [233]

11 Interakcie s rakovinovým metabolizmom

11.1 Mechanizmy

Melatonín je jedným z mála doplnkov, ktorý demonštruje interakcie s enzýmom telomerázou (ako je astragalus membranaceus), ktorý koreluje s dĺžkou života. Vo všeobecnosti starší jedinci majú menšiu telomerázovú aktivitu v porovnaní s mladšími jedincami, ktorí majú stále vyššiu telomerázovú aktivitu. [234] [235] Telomeráza sa skladá z dvoch podjednotiek, katalytickej podjednotky TERT a podjednotky TR obsahujúcej RNA. [236]

Štúdia porovnávajúca mladé a staré potkany kŕmené intraperitoneálnymi injekciami 10 mg/kg melatonínu denne počas 21 dní zistila, že melatonín zvyšuje aktivitu telomerázy v žalúdočnej sliznici. Keď len 55 % mláďat potkanov malo detegovateľné hladiny telomerázovej aktivity, melatonín zvýšil hladiny na 100 %, zatiaľ čo staršie potkany prešli z nedetegovateľnej telomerázy na 45 % potkanov s detekovateľnými hladinami (hodnotené pomocou súpravy telomerázovej PCR ELISA). [237]

In vitro aktivácia membránového receptora (MT1) dokázala zvýšiť hladiny RNA katalytickej podjednotky telomerázy, TERT (pozorované vo výskume, pretože dobre koreluje s telomerázou [238] ), v bunkovej línii MCF-7 asi o 50 % pri 1 nM koncentrácia bez závislosti od dávky. [236] Avšak väzba agonistu na RZR/ROR&alfa (jadrový receptor melatonínu sa môže viazať s [61] ) môže znížiť expresiu TERT spôsobom závislým od dávky o 30 – 40 % v závislosti od koncentrácie (1 pM – 1 nM, druhá je hladina cirkulujúceho melatonínu). [236] Zdá sa, že ani jeden z receptorov neovplyvňuje podjednotku TR.

Zdá sa, že estrogény sú schopné indukovať aktivitu telomerázy v dôsledku nedokonalého prvku estrogénovej odozvy na promóte telomerázy (TERT). [239] Estradiol môže upregulovať telomerázu cez ER&alfa. [240] Melatonín má schopnosť regulovať aromatázu a potláčať nadmernú telomerázovú aktivitu vyvolanú estrogénmi a estrogénnymi zlúčeninami, ako je kadmium, [241] čo je užitočné pri rakovinách reagujúcich na estrogén, ktoré exprimujú vyššie hladiny telomerázy pre životaschopnosť buniek. [242] [243] Táto inhibícia expresie TERT v rakovinových bunkových líniách reagujúcich na estrogén bola pozorovaná in vivo s 0,1 mg/ml melatonínu v pitnej vode potkanov. [244]

11.2 Rakovina prsníka

V jednej metaanalýze sa zistilo, že melatonín znižuje riziko úmrtia po jednom roku u ľudí so solídnymi nádormi, s relatívnym rizikom (RR) 0,66 a 95 % CI 0,59 – 0,73, čo naznačuje približne štvrtinové riziko. [245]

Predpokladalo sa, že hladiny melatonínu prostredníctvom markerov, ako sú poruchy cirkadiánneho rytmu a hladiny metabolitov v moči, nepriamo korelujú s rakovinou prsníka a že znížený stav melatonínu zvyšuje riziko rakoviny prsníka. [246] [247] [248] [249]

V súvislosti s úlohou melatonínu pri rakovine prsníka bolo skúmaných niekoľko mechanizmov, vrátane jeho úlohy ako modulátora obsahu proteínu aromatázového enzýmu, modulácie bunkového cyklu prostredníctvom supresie cyklínu D1 a ovplyvňovania transkripčnej aktivity jadrových receptorov. [249]

11.3 Adjuvantná terapia

Melatonín vo vysokých dávkach (18 mg) bol skúmaný v štúdii na pokročilej rakovine gastrointestinálneho traktu, s vysokou dávkou rybieho oleja alebo bez nej (4,9 g EPA, 3,2 g DHA). [250] V tejto štúdii bola použitá liečba počas prvých 4 týždňov a kombinovaná liečba počas nasledujúcich 4 týždňov. Neboli pozorované žiadne zmeny v cirkulujúcich biomarkeroch alebo cytokínoch, hoci rybí olej aj melatonín mali obmedzenú účinnosť pri stabilizácii hmotnosti alebo indukcii prírastku hmotnosti (38 % pacientov na rybom tuku, 27 % na melatoníne), zatiaľ čo kombinácia mala aditívne účinky (68 %) , čo naznačuje prísľub kachexie a anorexie súvisiacej s rakovinou. [250]

12 Dlhovekosť a predĺženie života

12.1 Odôvodnenie

Život predlžujúce vlastnosti melatonínu sa skúmajú z niekoľkých dôvodov. Štúdia na potkanoch zahŕňala odstránenie epifýzy z mladých potkaních mláďat a jej vloženie do živých, starších samcov myší. Tento proces vyvolal 12% predĺženie životnosti a predpokladá sa, že je sekundárny k melatonínu. [251] Výsledky tejto hypotézy sú posilnené tým obrátene štúdia, kde staré epifýzy u mladších potkanov urýchľujú starnutie, [252]. Jediná v súčasnosti overená metóda predĺženia života (kalorické obmedzenie) je spojená s až dvojnásobne vyššími hladinami cirkulujúceho melatonínu v porovnaní s kontrolnými potkanmi kŕmenými podľa chuti. [40] [253] [254] V súčasnosti nie je známe, či ide o biomarker dlhovekosti alebo o jej príčinu.

Štúdia porovnávajúca mladé zdravé kontrolné osoby (n=20), klinicky zdravých starších ľudí (n=24) a storočných ľudí (n=24) zistila, že osoby staršie ako 100 rokov mali štandardné starnutie parametrov štítnej žľazy a dehydroepiandrosterón (zníženie v súlade s vek), ale že rozdiel medzi dennou a nočnou exkréciou melatonínu (močom) sa viac podobal mladistvej kontrole ako staršej kohorte, ktorá zaznamenala normalizáciu. [255]

12.2 Mitochondrie a bunková štruktúra

Ukázalo sa, že melatonín (u potkanov) zmierňuje hyperoxidačný stav vynútený starnutím mitochondrií. [256] Možno to považovať za ochranný účinok, ale nevyvíja to ochranný účinok nad to, čo sa pozoruje v mladosti.

12.3 Zásahy u cicavcov

Podávanie melatonínu prostredníctvom pitnej vody samiciam myší BALB/c (albín, laboratórne chované) v čase od 18:00 do 08:30 v koncentrácii 10 ug/ml predĺžilo dĺžku života z priemerných 715 dní v kontrolnej skupine na 843 dní v skupinách liečených melatonínom. Ide o 18 % nárast. Účinok predĺženia života sa pozoroval aj u samcov myší začala melatonín vo veku 19 mesiacov (starší stav). [257] Ďalšia časť štúdie s použitím myší NZB, ktorým bol melatonín podávaný buď v noci alebo počas dňa, zaznamenala, že nočné podávanie predĺžilo dĺžku života z 19 mesiacov na 23 mesiacov so štatistickou významnosťou, ale podávanie počas dňa predĺžilo dĺžku života iba o jeden mesiac a bolo nie je štatisticky významný. [257]

12.4 Štúdium v ​​staršom veku

Zistilo sa, že kombinovaná terapia melatonínom (1 mg/kg) a rastovým hormónom (2 mg/kg) zvráti niektoré zvýšenia zápalových cytokínov (TNF-&alfa a IL-1) a zvýši iné (IL-10) v srdcovom tkanive potkanov. Terapia tiež zrušila zmeny súvisiace s vekom v distribúcii NF-kB (cytosol a jadrová membrána). [258] Zdá sa, že zníženie mitochondriálneho potenciálu pozorované pri starnutí v srdcových bunkách (myši SAMP8) je tiež normalizované [259] a je pozorované u potkanov rehabilitačným spôsobom (30 dní suplementácie starším potkanom). [260]

U myší SAMP8 a potkanov Wistar sa zdá, že perorálny melatonín (1 mg/kg) znižuje niektoré účinky starnutia na pokožku. [261]

Podávanie melatonínu v dávke 1 a 10 mg/kg denne u potkanov je tiež schopné zabrániť zmenám v tkanive pankreasu súvisiacim s vekom. [262] a pečeňového tkaniva. [263]

13 Interakcie s estetikou

13.1 Koža

Najmenej jedna štúdia na ľudských kožných bunkách zaznamenala, že kyselina glykolová, malá &alfa-hydroxykyselina bežne sa vyskytujúca v produktoch starostlivosti o pleť, znížila peroxidáciu lipidov, ako bolo hodnotené pomocou látok reagujúcich na kyselinu tiobarbiturovú (TBARS), až o 14 % pri koncentrácii 1 mM, avšak melatonín v pomere 1:200 (oveľa menej ako kyselina glykolová) vykazoval 80% antioxidačný synergizmus, ako bolo hodnotené pomocou TBARS. [264] Silnejší antioxidačný synergizmus bol však pozorovaný medzi kyselinou glykolovou a vitamínom E.

13.2 Vlasy

Patofyziológia vypadávania vlasov zahŕňa oxidačný stres [265], ktorý sa zrejme rozširuje na androgénne vypadávanie vlasov, keďže vlasové folikuly majú zvýšenú citlivosť na oxidačný stres. [266] Vďaka sile melatonínu ako priameho antioxidantu [210] [267] [268] a skutočnosti, že bunky vlasových folikulov exprimujú a produkujú melatonín, [269] [270] sa skúmala jeho úloha pri prevencii strata vlasov. [271] Lokálna aplikácia melatonínu na pokožku hlavy signifikantne nezvyšuje sérové ​​koncentrácie melatonínu, namiesto toho poskytuje klinicky irelevantné zvýšenie maximálnych hodnôt bez zmeny 20-hodinových priemerných hodnôt. [271]

In vitroZistilo sa, že 1 – 5 mM melatonínu urýchľuje rast vlasov (inhibičný pri 30 mM), o ktorom sa predpokladá, že je sekundárny k melatonínovému receptoru, keďže účinok rušia antagonisty receptora (štúdia sa nedá nájsť online, spomenutá nepriamo prostredníctvom tento dokument [271]). Tieto účinky na zvýšenie rastu boli potvrdené v pilotnej štúdii s použitím 1 ml roztoku 0,1 % melatonínu, ktorý sa podával ženám s androgénnou alopéciou počas 6 mesiacov, pretože bola podporovaná anagénna fáza, [272] a neskoršia štúdia zaznamenala, že došlo k odozve. miera 54,8 % účastníkov, pokiaľ ide o zvýšenie hustoty vlasov a počtu vlasových buniek počas 3 mesiacov s lokálnym melatonínom (0,03 %), pričom nárast bol nameraný o 27,2 % (3 mesiace) a 42,7 % (6 mesiacov) viac ako kontrola . [271]

Hoci štúdiu nie je možné nájsť online (opäť nepriamo spomenuté prostredníctvom prehľadu [271] ), zdá sa, že existuje veľká otvorená štúdia s 1 891 ľuďmi s androgénnym vypadávaním vlasov, ktorá uvádza, že miera nevypadnutia vlasov sa zvýšila z 12,5 roka. % na 61,5 %, ale stimuloval rast vlasov u 22,5 % vzorky.

14 Interakcie živín a živín

14.1 Kofeín

Kofeín je antagonista adenozínového receptora s afinitou k A2(A) a je videný ako protispánkové kvôli jeho účinkom. Pôsobí tiež stimulačne, no tento účinok časom ustupuje.

Kofeín aj melatonín sú metabolizované rovnakou triedou enzýmov, konkrétne enzýmom aromatázy (CYP1A1/2). Zdá sa, že spoločné požitie týchto dvoch látok spôsobuje súťaž v metabolizme, pretože plocha pod krivkou (AUC) melatonínu sa pri požití s ​​kofeínom zvýši o 120 % bez významného ovplyvnenia polčasu melatonínu. [273]

Pri skúmaní mitochondriálnej funkcie u myší a in vitroZdá sa, že kofeín má podobné účinky ako melatonín pri prevencii kognitívneho deficitu súvisiaceho s Alzheimerovou chorobou, ale je menej účinný a aktívne inhibuje prospešnosť melatonínu pri súbežnom požití. [274] Zdá sa, že k tomuto účinku nedochádza prostredníctvom adenozínových receptorov ako takéale prostredníctvom inhibície fosfodiesterázy-4 (PDE4) a zvyšovania hladín cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP), čo je proti melatonínovému poklesu cAMP. [274]

14.2 Alkohol

Alkohol je súčasťou niektorých nápojov, ako je pivo a víno, ktoré prekvapivo obsahuje melatonín. Avšak pri skúmaní toho, ako konzumácia alkoholu ovplyvňuje hladiny cirkulujúceho melatonínu počas spoločenského pitia (10 – 100 g etanolu), niektoré štúdie naznačujú výsledné zníženie hladín melatonínu v obehu alebo slinách [275] [276] s inhibíciou až 41 %, merané v noci. . [277] Niektoré štúdie naznačujú zvýšenie melatonínu, pretože podľa jednej štúdie pri použití piva (7,2 %), kde ženy mali 330 ml a muži 660 ml, hlásili zvýšenie hladín melatonínu 45 minút po požití. [12]

Pri meraní hladín melatonínu v moči sa však nezdá, že by existoval nejaký významný vplyv konzumácie alkoholu [277] [278] [275] a jedna štúdia naznačuje zníženie sekrécie melatonínu v moči o 9 – 17 % (2 – 4 nápoje , žiadny účinok sa nepozoroval len z jedného). [279]

14.3 Vitamín C

An in vitro štúdia hodnotiaca melatonín (1 uM) a vitamín C v koncentrácii 0,5 uM preukázala synergizmus pri ochrane DNA pred oxidačným poškodením vyvolaným chrómom III. [214] Mierne prooxidačné účinky pozorované pri vitamíne C boli zvrátené, keď bol melatonín koinkubovaný. [214]

14.4 Kyselina alfa-lipoová

An in vitro Štúdia hodnotiaca melatonín (1 uM) a kyselinu alfa-lipoovú (5 uM) zistila, že pri ochrane DNA pred oxidačným poškodením vyvolaným chrómom III boli tieto dve látky synergické vo svojich ochranných účinkoch. [214]

14,5 Tryptofán a 5-HTP

Tryptofán je aminokyselina metabolizovaná na 5-HTP, z ktorého sa môže produkovať serotonín a následne melatonín.

Zdá sa, že melatonín inhibuje enzým tryptofán 2,3-dioxygenázu (TDO), ktorý smeruje tryptofán z produkcie na 5-HTP zvýšením jeho katabolizmu. [280] Inhibícia TDO prostredníctvom melatonínu môže zvýšiť množstvo biologicky dostupného tryptofánu, nezávisle od suplementácie.

14.6 EGCG

Epigalokatechín galát (EGCG) je hlavný polyfenol označovaný ako katechíny zeleného čaju. V an in vitro test na oxidáciu indukovanú DNA sa zistilo, že spoločná inkubácia melatonínu a EGCG, obe v koncentrácii 1 uM, mierne potlačila vzájomné pôsobenie, čo demonštruje antagonizmus. [214] Je potrebné poznamenať, že celková ochrana uplatňovaná pri oboch bola stále väčšia ako u oboch samostatne, ale prínos bol menší ako aditívny. [214]

14.7 Resveratrol

Pri testovaní in vitroresveratrol, vínny polyfenol, nepreukázal synergizmus ani antagonizmus s melatonínom pri ochrane DNA pred oxidačným poškodením. [214] Avšak mierne prooxidačné účinky resveratrolu na DNA boli zrušené, keď sa do média pridal melatonín. [214]

Resveratrol vykazuje synergizmus s melatonínom, pokiaľ ide o neuroprotekciu, kde melatonín aj resveratrol vykazovali ochranu pred toxicitou v hipokampálnych bunkách pred beta-amyloidnou pigmentáciou (spojenou s Alzheimerovou chorobou) závislú od dávky, pretože na dosiahnutie rovnakých účinkov bola potrebná menšia dávka. ako každý doplnok samostatne. [119] Zdá sa, že je to sprostredkované antioxidačnými prostriedkami a nadmerné zaťaženie buď izolovane, prevažuje nad synergiou. [119]

14.8 Cvičenie

Hoci melatonín nie je živinou, preukázal synergické účinky s fyzickým cvičením, pokiaľ ide o urýchlenie opravy neurónov po poranení nervov [281] a pokiaľ ide o všeobecné neuroprotektívne účinky. [282] Predchádzajúca štúdia zaznamenala viac motorických neurónov vo ventrálnom rohu a zlepšenú funkčnú kapacitu u potkanov, ktorým sa podávalo 10 mg/kg melatonínu denne v spojení s cvičením. Predpokladalo sa, že k tomu dôjde prostredníctvom supresie syntázy oxidu dusnatého (iNOS) v neurónoch, čo sa pozorovalo, pretože iNOS má tendenciu sa zvyšovať počas poškodenia neurónov. [281] Posledná štúdia zistila, že u myší náchylných na Alzheimerovu chorobu [283] je rovnaká dávka melatonínu, spárovaná s voľným prístupom k bežiacemu kolesu, schopná zachovať reflexy a pamäťovú funkciu, pričom synergicky znižuje nervovú oxidáciu a Alzheimerovu patológiu mozog. [282] Zdá sa, že melatonín a cvičenie významne zvyšujú CoQ9 v mozgových mitochondriách, prekurzore CoQ10. [282]

14.9 Selén

Liečba selenátom sodným (zdroj selénu) a melatonínom, podávaná potkanom pred ischemickým poranením (oklúzia strednej krčnej tepny), je schopná poskytnúť ochranné výhody. [284]

14.10 Galantamín

Galantamín je cholinergný liek, ktorý môže inhibovať enzým acetylcholínesterázu a zvýšiť hladiny acetylcholínu v mozgu (mechanizmus podobný huperzínu-A). Zatiaľ čo menej účinné hladiny melatonínu (0,3 – 10 uM) a galantamínu (10 – 300 nM) sú schopné poskytnúť synergickú ochranu proti oxidačnému stresu vyvolanému rotenónom, 300 nM galantamín a 10 uM melatonín chráni neuróny o 56 % a 50 % a 0,3 uM melatonín. a 10 nM galantamín v kombinácii poskytujú rovnakú úroveň ochrany, napriek tomu, že sú v koncentráciách 30 až 33-krát nižších. [285] Tento synergizmus nemusí byť obmedzený na molekuly, ale môže byť sprostredkovaný prostredníctvom nikotínových a melatonínových receptorov. [285]

15 Bezpečnosť a toxicita

15.1 Toxicita pre ľudí

Akútne podanie až 240 mg [286] a 500 mg perorálne [287] a intravenózne injekcie [288] melatonínu nie je spojené so žiadnymi toxikologickými účinkami.

U starších ľudí s nespavosťou nie je 6-mesačná dávka melatonínu v dávke 2 mg (formula s dlhým uvoľňovaním) spojená so žiadnym zjavným poškodením [136] a zdá sa, že je bezpečná a účinná pri dávke 5 mg (podľa rozhovoru s opatrovateľkou) u detí v priemernom veku zo 6 (na začiatku liečby), ktorí trpia poruchami spánku ako príznakmi iných zdravotných problémov (autizmus, detská mozgová obrna, epilepsia).Keď boli opatrovatelia vypočutí 3,8 roka po začatí liečby, niektorí opatrovatelia zvýšili dávku na 10 mg alebo 15 mg. [289]

15.2 Tolerancia

Štúdia hodnotiaca 6-mesačnú (n=112) a 12-mesačnú (n=96) liečbu melatonínom v dávke 2 mg v kapsule s riadeným uvoľňovaním, ktorá sa užívala 1-2 hodiny pred spaním, u ľudí vo veku 20-80 rokov s primárnou nespavosťou nepreukázala žiadnu tolerancia na liečbu. Autori zaznamenali miernu senzibilizáciu na účinky melatonínu v období 3-4 mesiacov, čo sa pripisovalo lepšiemu strhávaniu cirkadiánneho rytmu. [290] Tieto výsledky boli zopakované v inej štúdii, ktorá trvala 6 mesiacov, so vzorkou 791 ľudí. Nebola pozorovaná žiadna tolerancia melatonínu v dôsledku užívania, [136] Iná štúdia, ktorá trvala 6 mesiacov s veľkosťou vzorky 421 ľudí, tiež replikovala tieto výsledky. [137]

15.3 Odstúpenie od zmluvy

Keďže benzodiazepíny sú populárnym sedatívom a je známe, že majú abstinenčné účinky, je bežnou obavou, či suplementácia melatonínu spôsobuje abstinenčné príznaky alebo závislosť u inak zdravých ľudí. Táto obava je do istej miery podporená interakciou melatonínu s benzodiazepínovými receptormi. [291] [292] Melatonín sa niekedy používa dlhší čas v mladosti s klinicky významnými problémami s poruchami spánku. [289] [293]

V štúdii skúmajúcej deti s problémami s nástupom spánku, ktoré užívali melatonín (1 – 5 mg v závislosti od individuálnej účinnosti) počas 3 týždňov, pričom dávku znížili na polovicu počas 1 týždňa pred ukončením suplementácie, sa ukončenie účinkov zopakovalo, keď polovičné dávkovanie počas týždňa znížilo prínos latencia spánku nevýznamná. Ukončenie liečby odstránilo výhody melatonínu. [294] Táto štúdia tiež zaznamenala nepublikovanú tézu, kde výhody 3-týždňového užívania melatonínu boli po jeho ukončení zrušené. Diplomová práca nie je dostupná online. Jedna ďalšia štúdia na ľuďoch s bipolárnou poruchou s rýchlym cyklom, ktorým bolo podaných 10 mg, zaznamenala negatívne účinky. V tejto vzorke ľudí (n=5) sa pozoroval oneskorený nástup spánku v porovnaní s východiskovou hodnotou. [295]

Na rozdiel od toho, aspoň jedna veľká (n=791) dvojito zaslepená štúdia na nespavých pacientoch zaznamenala, že po 6 mesiacoch neboli žiadne abstinenčné príznaky spojené so zastavením užívania melatonínu pri 2 mg formulácie s predĺženým uvoľňovaním. Vysadenie bolo hodnotené Tyrerovým dotazníkom, s približne 28 % v prípade placeba aj melatonínu. [136] Údaje zo 6-12 mesačného užívania melatonínu u ľudí s nespavosťou zaznamenali, že počas 2-týždňového monitorovacieho obdobia po vysadení melatonínu bol pozorovaný mierny reziduálny efekt lepšieho spánku, žiadna tolerancia počas dlhodobej liečby melatonínom a žiadne zaznamenané abstinenčné účinky výrazne odlišné od placeba. [290] Zjavná absencia abstinencie alebo závislosti je bežnejšia u starších ľudí s príznakmi nespavosti. Užívanie melatonínu po dobu 6-12 mesiacov nie je spojené so závislosťou alebo abstinenčnými príznakmi, príkladom potenciálneho abstinenčného príznaku je exacerbácia nespavosti. [296] [138] [139]


Ako svetlo ovplyvňuje ľudské hladiny melatonínu

Súhrn svetelného znečistenia vs. melatonín: Výskumníci sa obávajú, že určité zdravotné problémy môžu byť spôsobené dlhodobým potlačením nášho prirodzene a v noci sa vyskytujúceho hormónu melatonínu. Tento hormón, ktorý tvorí epifýza pod našim mozgom, sa vylučuje len vtedy, keď je tma. Reguluje naše cirkadiánne cykly spánku/bdenia a ďalšie hormonálne žľazy a ponúka nám antioxidačnú ochranu. Aj keď existujú rôzne faktory, ktoré môžu zabrániť epifýze produkovať melatonín, ako je jej kalcifikácia v dôsledku staroby, táto webová stránka sleduje konkrétny faktor na žľaze svetelným znečistením v noci. Vedci zistili, že vystavenie jasnému nočnému svetlu znižuje produkciu melatonínu v ľudskom tele. Zníženie produkcie melatonínu je spojené s vyšším výskytom niektorých druhov rakoviny, ako je rakovina prsníka u žien a rakovina prostaty u mužov. Nasleduje trochu viac podrobností o týchto krokoch.

Svetlo bráni produkcii melatonínu prostredníctvom primitívnych gangliových buniek v sietnici nášho oka, z ktorých dve percentá, ako sme nedávno zistili, sú fotosenzitívne. Tieto fotosenzitívne gangliové bunky sú aktivované pri alebo majú maximálnu citlivosť na konkrétne modré vlnové dĺžky, ktoré sa nezhodujú s rovnakými maximálnymi citlivosťami retinálnych skotopických tyčinkových buniek alebo modrých citlivých kužeľových farebných buniek. Tyčinkové a čapické bunky sú rovnaké bunky sietnice, o ktorých si možno pamätáte, že ste sa o nich učili na hodine biológie. Zatiaľ čo určité čapíky a tyčinky môžu vidieť niektoré z tej istej spektrálnej oblasti, jednoducho na ňu nereagujú tak silno ako tieto konkrétne gangliové bunky alebo v rovnakom časovom rámci. Takže je to modré svetlo, ako napríklad svetlo modrej dennej oblohy, ktoré spúšťa tieto gangliové bunky. To robí modré svetlo ľudským zietgeberom (alebo naším prirodzeným a vonkajším signálom, ktorý dáva čas). Tieto bunky posielajú svoje signály do suprachiazmatických jadier nášho mozgu (SCN), čo je malá zbierka mozgových buniek v našom hypotalame a je domovom nášho hlavného cirkadiánneho systému alebo našich biologických hodín. SCN vypína epifýzu, malý endokrinný orgán, ktorý leží tesne pod našim mozgom. Keď je však tma, gangliové bunky by nemali detekovať modré svetlo, takže SCN umožňuje epifýze produkovať hormón melatonín. Tento melatonín je chemická správa, ktorá sa uvoľňuje do nášho tela v krvi a ktorá spôsobuje/aktivuje určité aktivity podporujúce zdravie.

Keď sa melatonín dostane do krvi, môže nielen potlačiť rast rakovinových buniek alebo dokonca spôsobiť smrť rakovinových buniek, dostane sa aj do iných žliaz produkujúcich hormóny, ako sú vaječníky a hypofýza, a zastaví produkciu ich hormónov. Hormóny, ktoré pochádzajú z týchto žliaz: estrogén, progesterón, folikuly stimulujúci hormón (F.S.H.) a lutenizačný hormón (L.H.), môžu spôsobiť rýchlu replikáciu buniek prsného tkaniva. Je to bunková replikácia a obrat, ktorý zvyšuje riziko chýb transkripcie (alebo genetického kopírovania), ktoré sa vyskytnú v ich genetickom kódovaní. Takéto chyby pri kopírovaní môžu viesť k rakovine. Stále väčší rast a obrat znamená častejšie šance na chyby v kódovaní, a teda väčšie šance na rakovinu.

Tiež sa zistilo, že melatonín absorbuje voľné radikály, ako je hydroxyl (OH), molekula ionizovaného kyslíka (O2 -) a oxid dusnatý (NO). Voľné radikály vznikajú ionizujúcim žiarením a odhaduje sa, že spôsobujú takmer 70 % biologického poškodenia DNA, proteínov a bunkových membrán, najmä hydroxylového radikálu. Hoci existujú antioxidanty, ktoré dokážu tieto oxidované radikály vyčistiť, mnohé z nich to nerobia natrvalo. Môžu uvoľniť radikál a znovu ho zachytiť a uvoľniť a . (nazývaný redoxný cyklus) späť do tela, aby opäť spôsobil poškodenie, napríklad vitamín C. Avšak melatonín, raz oxidovaný takýmto radikálom, sa definitívne rozpadne, ale neuvoľní radikál. Jeho kúsky zrejme môžu spotrebovať aj viac voľných radikálov, v skutočnosti, jedna molekula melatonínu môže spotrebovať až desať druhov molekúl voľných radikálov!

Články, ktoré boli recenzované, sú v tomto zozname usporiadané podľa predmetu a dátumu. Nižšie som ich komentoval v chronologickom poradí.
Faktory a stavy, ktoré potláčajú hladiny ľudského melatonínu:

Výňatok zo súhrnu melatonínu z National Cancer Institute

Rizikový efekt obklopuje signálny hormón melatonín, ktorého produkcia je závislá od tmy. Jeho využitie v organizme je mnohoraké. Z webovej stránky vlády USA o rakovine o melatoníne je tento citát:

Melatonín sa podieľa na regulácii cirkadiánneho rytmu, spánku, hormonálnej expresii tmy, sezónnej reprodukcii, fyziológii sietnice, antioxidačnom zachytávaní voľných radikálov, kardiovaskulárnej regulácii, imunitnej aktivite, kontrole rakoviny a metabolizme lipidov a glukózy. Je tiež novým členom rozširujúcej sa skupiny regulačných faktorov, ktoré riadia bunkovú proliferáciu a stratu, a je jediným známym chronobiotickým hormonálnym regulátorom rastu neoplastických buniek.

Vo fyziologických koncentráciách melatonín potláča rast a množenie buniek a inhibuje proliferáciu rakovinových buniek in vitro prostredníctvom špecifických účinkov na bunkový cyklus. Vo farmakologických koncentráciách melatonín potláča rast a množenie rakovinových buniek. Vo fyziologických a farmakologických koncentráciách melatonín pôsobí ako diferenciačné činidlo v niektorých rakovinových bunkách a znižuje ich invazívny a metastatický stav zmenou adhéznych molekúl a udržiavaním medzibunkovej komunikácie gapjunction. V iných typoch rakovinových buniek melatonín, samotný alebo s inými látkami, vyvoláva programovanú bunkovú smrť.

David Blask, M.D., Ph.D.
Laboratórium experimentálnej neuroendokrinológie/onkológie
Bassett Research Institute
Cooperstown, NY.

Úloha epifýzy v etiológii a liečbe rakoviny prsníka.

Zdroj: Lancet, 14. október 1978, roč. 2, strany 814-816.

Michael Cohen, Marc Lippman a Bruce Chabner

Pobočky klinickej farmakológie a medicíny, Národný onkologický ústav
National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, U.S.A.

Tento článok citoval 44 prác a zhrnul ich výsledky do hypotézy takto:

  • Znížená funkcia epifýzy znižuje produkciu melatonínu.
  • Znížená produkcia melatonínu umožňuje rast vaječníkov a väčšiu hormonálnu produkciu.
  • Vyššia hormonálna produkcia vedie k skoršiemu sexuálnemu dospievaniu, skorej puberte a väčšiemu rozvoju rakoviny prsníka.

Autori sa zamerali na dôkaz kalcifikácie epifýzy (p.c.). To znamená, že epifýza v blízkosti mozgu sa stáva ťažšou v dôsledku zvýšenej koncentrácie vápnika v nej. P.c. prirodzene sa vyskytuje, keď všetky populácie starnú, ale veľmi rozdielnym tempom. Ich príspevok sa zameral na odpoveď, prečo je to tak a niektoré ďalšie aspekty p.c. Boli rozdiely v miere spôsobené rozdielmi v rakovine prsníka v populácii, alebo, ako tvrdili, spôsobili rozdiely v rakovine prsníka? P.c. bola meraná pomocou röntgenových snímok lebky. Uviedli tiež dôkazy, že transplantované nádory pinealektomizovaným zvieratám sa zväčšili a stali sa malígnejšími v porovnaní s kontrolnými skupinami a podanie melatonínu by mohlo odstrániť poškodenie. Pinealektómia je v skutočnosti odstránenie epifýzy. Aj keď to možno dosiahnuť chirurgickým zákrokom, pretože sa to nakoniec vyskytuje počas zvýšeného p.c. Je tiež ľahké ho dosiahnuť vystavením zvieraťa nepretržitému 24-hodinovému svetlu. Svetlo, rovnako ako zvýšená kalcifikácia, zastavuje produkciu melatonínu v epifýze, pretože žľaza prirodzene funguje iba v tme. Melatonín inhibuje zväčšovanie veľkosti ovariálnych žliaz a tým obmedzuje ich produkciu hormónov, ako je estrogén, progesterón, FSH a LH. Tieto hormóny zvyšujú rýchlosť bunkového rastu v prsníku, čo vedie k väčšej pravdepodobnosti genetickej chyby a tým aj rakoviny prsníka.

  • Kalcifikácia epifýzy (p.c.) je najvyššia v krajinách s vysokou mierou rakoviny prsníka a najnižšia v oblastiach s nízkym výskytom
  • Výskyty p.c. & rakoviny prsníka sú stredne závažné medzi černošskou populáciou v USA.
  • Psychiatrickí pacienti užívajúci chlórpromazín, ktorý zvyšuje hladiny melatonínu v sére, majú nižší výskyt rakoviny prsníka
  • Pineal a melatonín môžu ovplyvniť indukciu a rast nádoru u pokusných zvierat (zistená pravda neskôr v tom istom roku)
  • Melatonínový receptor v ľudských vaječníkoch naznačuje priamy vplyv tohto hormónu na funkciu vaječníkov a produkciu estrogénu
  • Predpokladá sa, že zhoršená sekrécia epifýzy je dôležitým faktorom pri spúšťaní puberty, ktorá je rizikovým faktorom rakoviny prsníka.

Uvádzajú, že faktory, ktoré môžu zhoršiť sekréciu epifýzy, sú:

  • Rozdiely vo vizuálnej stimulácii, buď slepotou alebo tmou v noci,
  • zvýšená kalcifikácia epifýzy,
  • Zmeny spätnoväzbových hormónov periférnou endokrinnou sekréciou.

Zhrňujú toto: Naša hypotéza tiež naznačuje, že melatonín môže potlačením sekrécie estrogénu alebo priamymi inhibičnými účinkami na prsné tkanivo potlačiť indukciu rakoviny prsníka.

Dva listy odpovedali na článok Cohena, Lippmana a Chabnera v časopise Lancet 4. novembra toho roku.

Zdroj: Lancet, 4. novembra 1978, roč. 2, strany 1001-1002.

Prvý list bol od E. Tappa.

Group Laboratory, Preston Royal Infirmary, Preston, Lancashire

Tapp, citujúc päť prác, argumentoval o použití rádiológie pri detekcii pc., že zistená kalcifikácia bola spôsobená jednotlivými oblasťami kalcifikácie v epifýze a nie celej žľazy. Napísal, že kalcifikácia je konštantná počas celého života a vekom sa nezväčšuje. Preto vylúčil rádiologické dôkazy spájajúce pacientky s rakovinou prsníka so zvýšeným PC, čím dospel k záveru, že opak je pravdou.

Uviedol, že epifýzy pacientov s rakovinou boli ťažšie ako tie, ktoré umierali na iné choroby.

Potom hovorí o stavoch, že melatonín zvyšuje sekréciu prolaktínu a to sa podieľa na vzniku rakoviny prsníka. Povedal, že vyvolanie nádorov prsníka u potkanov má zvýšenú malignitu, ak sa podáva melatonín, rovnako ako existuje zvýšená malignita, ak sa podáva prolaktín. Potom povedal, že Hamilton zistil, že nepretržité denné svetlo, ktoré by malo potláčať epifýzu, malo za následok zmenšenie výskytu a malignity nádorov. Sľúbil, že predloží ďalšie údaje o hladine melatonínu u pacientov s rakovinou prsníka, ktoré to ukážu neskôr.

Všimnite si, nenašiel som ďalšie sľúbené dôkazy Tappa. V súčasnosti nie som schopný vyrobiť ani Hamiltonov papier (Hamilton, T., Br. J. Surg., 1969, v56, str. 764), ale neskôr ho preskúmam.

Zdroj: Lancet, 4. novembra 1978, roč. 2, str. 1002.

Ďalší list bol od Rashidy Karmali 1 a od D. F. Horrobina 2 a T. Ghayura 2.

1 Oddelenie patológie a lab. Medicína, East Caroline Univ. School of Med., Greenville, NC, USA
2 Clinical Research Inst., Montreal, Quebec, Kanada

Ich predbežné výsledky potvrdili to, čo povedali Cohen, Lippman a Chabner. Zistili, že melatonín inhibuje rast nádoru u potkanov s neporušenou epifýzou. Výsledok údajov je založený na 1 mg melatonínu/deň pri raste nádoru prsníka, ktorý bol transplantovaný potkanom.

Liečba Nie Hmotnosť nádoru (g) Veľkosť nádoru
(dĺžka x šírka mm²)
Kontrola 10 1,39 a plus 0,199 267 a plus 27.1
melatonín 10 0,52 a plus 0,499 138 a plus 26.4

Poukázali tiež na to, že ochranný účinok chlórpromazínu môže byť dvojaký, 1.) v tom, že zvyšuje hladiny melatonínu, ktorý inhibuje hladiny estrogénu, a 2.) zvyšuje aj hladiny prolaktínu, čo inhibuje rast niektorých zvieracích nádorov. Takže v prípade chlórpromazínu môže účinok melatonínu spočívať iba v potlačení hladín estrogénu a nič viac. Dokončili svoj list poukazom na to, že melatonín stimuluje tromboxán A2látka podobná u potkanov a že ich predbežná práca naznačuje, že chyba v tromboxáne A2 syntéza vedie k rastu nádoru, ale tie látky (t.j. melatonín), ktoré stimulujú tvorbu tromboxánu, významne inhibujú rast nádoru.

Cohen, Lippman a Chabner odpovedajú na dva listy o ich recenzii epifýzy a rakoviny prsníka

Zdroj: Lancet, 23. a 30. decembra 1978, zv. 2, str. 1381-2.

Cohen, Lippman a Chabner odpovedali tým, že najprv povedali, že rádiológia je necitlivý spôsob štúdia kalcifikácie epifýzy, že existuje určitá korelácia medzi stupňom kalcifikácie a zistiteľnosťou kalcifikácie epifýzy na röntgenových snímkach lebky. Spomínajú skoršiu prácu Tappa a Huxleyho, ktorá ukázala, že kalcifikácia epifýzy sa zvyšuje s vekom ženy vo veku od 14 do 59 rokov, čo zodpovedá tomu, čo ukázali röntgenové lúče.

Epifýzy umierajúcich pacientov s rakovinou sú ťažšie ako tie, ktoré zomierajú na iné ochorenia, pretože za vyššiu hmotnosť by mohla zvýšená kalcifikácia. Uviedli, že toto zvýšenie aktivity epifýzy a hypertrofia epifýzy môže byť spôsobené metastatickým karcinómom, čo vedie k zvýšeniu hmotnosti epifýzy. Potom by sekundárna hypersekrécia melatonínu bola možnou reakciou na metastatickú rakovinu.

Uviedli, že Tapp nesprávne uviedol Hamiltonovu prácu. Ukázal, že zvieratá intubované dimetylbenzantracénom (DMBA) a držané v nepretržitom svetle (čo by znížilo sekréciu melatonínu) na rozdiel od kontrol pri dennom (dennom/nočnom) osvetlení mali vyšší výskyt nádorov, ale že tieto nádory boli menej malígne vo svojom histopatologickom vzhľade.

Uviedli, že väčšina publikovaných prác podporuje názor, že melatonín inhibuje nádorovú indukciu, rast a metastázy, ako sme uviedli v našom článku 14. októbra. Vyjadrujú záujem o vyššie uvedený "list Dr. Karmaliho a kolegov (4. novembra, str. 1001) ), ktorá podporuje toto tvrdenie a poskytuje po prvýkrát publikované dôkazy o takomto účinku na rakovinu prsníka.“

Upozorňujeme, že by ste mali mať možnosť použiť odkazy na pôvodné dokumenty pre tie, ktoré sú teraz diskutované nižšie.

Účinok melatonínu na karcinogenézu prsníka u intaktných a pinealektomizovaných potkanov v rôznych fotoperiódach

Prabhaker N. Shah, Molina C. Mhatre a Lalita S. Kothari
Endokrinologická divízia, Cancer Research Institute, Parel, Bombay 400012, India

Vystavenie samíc potkanov Holtzman konštantnému svetlu (24 hodín/deň) bezprostredne po narodení významne zvýšilo rakovinu prsníka vyvolanú 9,10-dimetyl-1,2-benzantracénom.

Podávanie melatonínu (500 ug/deň/potkan ip podávané vo veku 52 až 145 dní) úplne zrušilo účinok funkčnej pinealektómie prudkým znížením výskytu rakoviny vyvolanej 9,10-dimetyl-1,2-benzantracénom z 95 % na 25 % počas obdobia pozorovania po 9,10-dimetyl-1,2-benzantracéne, ktoré trvalo až 180 dní.

Na druhej strane podanie melatonínu chirurgicky pinealektomizovaným zvieratám (označeným PX potkanom) vystaveným konštantnému svetlu zvrátilo účinok len čiastočne znížením výskytu rakoviny z 83 % na 53 %.

Ďalej, liečba melatonínom u intaktných a chirurgicky pinealektomizovaných zvierat vystavených krátkej fotoperióde odhalila kvalitatívne podobné rozdiely v potlačení výskytu rakoviny. Z týchto výsledkov sa dospelo k záveru, že na dosiahnutie pôsobivého protinádorového účinku je nevyhnutná prítomnosť epifýzy a pravdepodobné miesto účinku melatonínu sa zdá byť v epifýze aj v hypotalame.

Na štúdium účinku melatonínu na tumorigenézu mliečnej žľazy sa v tejto štúdii používa klasický endokrinologický manéver vystavením samíc potkanov konštantnému svetlu bezprostredne po narodení.U takýchto "funkčne pinealektomizovaných" mladých panenských potkanov deprivácia melatonínu odstraňuje jeho inhibičnú regulačnú kontrolu nad hypotalamo-hypofyzálnou osou, čo vedie ku konštantnej dostupnosti estrogénu a zvýšeniu cirkulujúceho PRL. V reakcii na tieto zmeny v hormonálnom profile dochádza k predčasnému sexuálnemu dospievaniu, predĺženému estru a predĺženej stimulácii mliečnych žliaz.

Toto uzatvárajú autori vo svojom abstrakte. Nepretržité vystavenie svetlu by malo v skutočnosti viesť k pinealektómii zvieraťa, čo by zase nemalo zabrániť ochrane zvieraťa pred rakovinou prsníka. Takže ak sa chcete vyhnúť rakovine, mali by ste sa vyhnúť nepretržitému vystaveniu svetlu. Ak sa chcete dozvedieť viac o účinkoch svetelného znečistenia na rastliny a živočíchy rôznych druhov, navštívte naše stránky Svetelné znečistenie vs. príroda.

Už skôr bolo uvedené, že epifýza vytvára melatonín, ale robí to len vtedy, keď je tma. Aká tma musí byť? Tu je jednoduché pravidlo, ktoré zvládne takmer každý bez akéhokoľvek špecifického vybavenia:

Ak v noci v tme, keď idete spať, vidíte svoju ruku pred tvárou, je príliš svetlá!

Správne, ŽIADNE nočné svetlá, televízia ani svetlá v hale by nemali zostať zapnuté. Okná musia byť zakryté proti rušivým vonkajším zdrojom svetelného znečistenia. Hodiny s ich samosvietiacimi ciferníkmi by mali svietiť aspoň na červeno alebo používať červené L.E.D.s. Ak si myslíte, že je to extrém, potom nasledujte tento odkaz na štúdiu o nevidiacich ženách vo Fínsku.

Ďalšia štúdia je obzvlášť zaujímavá z pohľadu astronómov. Červené svetlo alebo svetlo s dlhšími vlnovými dĺžkami sa bežne používa na to, aby fungovalo v tme, kontrolovalo mapy oblohy, zaznamenávalo poznámky a podobne, keď idete v noci pozorovať. Červené svetlo sa používa, pretože kratšie vlnové dĺžky, ako je modrý koniec spektra, majú viac energie a dokážu rozložiť rodopsín v očiach. Rodopsín je to, čo naše telo vytvára z potravín bohatých na vitamín A, ktoré jeme, ako je mrkva. Potrebujeme ho a používame ho, aby sa naše oči prispôsobili tmavým svetelným podmienkam s nízkou úrovňou osvetlenia. Toto sa nazýva naše „nočné videnie“. Je to to, čo používame na to, aby sme videli veľmi slabé objekty na oblohe, ako sú galaxie alebo kométy.

Čo pre nás znamená modrá obloha -- Choďte von počas dňa a pozerajte sa na modrú oblohu. Intuitívne vieme, že modrá obloha znamená, že je deň, ako je tomu už milióny rokov. Náš mozog to vie. Naše telá to vedia. Naše hormóny to vedia. The suprachiazmatické jadrá (SCN), centrum nášho cirkadiánneho systému, vie to a reaguje na to. SCN riadi epifýzu, ktorá vydáva hormón melatonín na kontrolu zvyšku nášho tela. V skutočnosti je to práve prítomnosť modrého svetla, ktorá hovorí SCN, že je deň. A tak, v prítomnosti modrého svetla, SCN, za predpokladu, že je deň, koná podľa toho.

V prítomnosti modrého svetla sa SCN správa, ako keby bol deň, aj keď je stred noci. Len nedávno sme sa dozvedeli, že v našich očiach sú nejaké fotoreceptívne bunky, ktoré nie sú tyčinky alebo čapíky, ale detegujú modré svetlo a prenášajú tieto informácie do našich suprachiazmatických jadier. Keď vidíme toto modré svetlo, naša epifýza vychádza, ako keby bolo cez deň, a preto nevytvára potrebný melatonín pre naše telo, keď ho môžeme potrebovať.

Po tisíce a tisíce generácií sme boli lovci-zberači, vonku na dennom svetle a vystavení tej modrej oblohe. Asi pred storočím, keď Edison a iní vyvinuli elektrické osvetlenie, sme sa stali [a] prevažne vnútornými druhmi. Boli sme odstránení z nášho prirodzeného podnetu.

-- Neurológ George Brainard, Ph.D.
Riaditeľ programu výskumu svetla na Univerzite Thomasa Jeffersona vo Philadelphii.

Tento ďalší článok sa zaoberal tvrdeniami o výhodách melatonínu v niektorých iných štúdiách, aby sa zamyslel, či niečo základnejšie a zásadnejšie nebolo skutočným dôvodom zistení toho druhého. A zdá sa, že je to skutočne veľmi zásadné.

Melatonín: silný, endogénny lapač hydroxylových radikálov

[ POZNÁMKA: Pokiaľ ide o odkaz na zdroj tohto článku, existuje trochu zvláštny zmätok. Tento zmätok však vyriešila Bonnie Swoger z blogu pre vysokoškolské vedecké knižnice a aktualizovanú verziu tohto príbehu zverejnila na blogoch Scientific American. Ďakujem Bonnie! ]

Tan, Dun-Xian Chen, Li-Dun Poeggeler, Burkhard Manchester, Lucien C. Reiter, Russel J.

Katedra bunkovej a štruktúrnej biológie, Univ. z Texas Health Science Center v San Antoniu, San Antonio, Texas.

Hormón melatonín bol nájdený v rovnakej forme v mnohých rôznych organizmoch, od rias až po ľudí, a vo všetkých organizmoch môžu existovať podobné zlúčeniny, čo z neho robí evolučne vysoko konzervovaná molekula. Zistilo sa, že jeho funkcie sú dôležité pre kontrolu sezónnej reprodukcie a majú vplyv na imunitný a cirkadiánny systém. Iné články zistili, že poskytuje účinky proti starnutiu a predlžovaniu života, ako aj chráni DNA pred poškodením chemickými karcinogénmi.

Pri zvažovaní týchto účinkov autori poznamenali, že ak hormón skutočne chráni bunky pred škodlivými oxidačnými voľnými radikálmi, potom by to vysvetľovalo, ako by mohol dosiahnuť tieto dodatočné účinky. Preto skúmali, či je to tak.

Aby tak urobili, najprv potrebovali podmienky nastavenia, aby mohli tento efekt merať. Použili ultrafialové svetlo na rozdelenie peroxidu vodíka na dva hydroxylové radikály (•OH). Detekcia týchto molekúl je veľmi náročná, pretože sa v nanosekundách ľahko rekombinujú späť na peroxid. Použili teda „činidlo na zachytávanie rotácie“ 5,5-dimetylpyrolín-N-oxid (DMPO), aby radikálom poskytli niečo, na čo by mohli reagovať, a výsledok reakcie radikálového činidla sa potom mohol zistiť pomocou pripojeného elektrochemického (EC) detektora. na chromatografický (HPLC) systém, ktorého výsledky boli potvrdené použitím metód z elektrónovej spinovej rezonancie. Autori pokračovali v opise metód, ktoré použili na zabezpečenie toho, aby metóda HPLC-EC bola citlivá na výslednú molekulu DMPO-•OH.

Keď sa ubezpečili, že dokážu reakciu odhaliť, pokúsili sa použiť túto metódu na skúmanie schopností melatonínu zabrániť reakciám voľných radikálov a na porovnanie použili aj ďalšie dva známe lapače voľných radikálov: glutatión a manitol. Testovali tiež analógy melatonínu, ako je 5-metoxytryptamín, čo sú v podstate progenitorové molekuly melatonínu, ktoré naše telo vytvára v sérii chemických zmien počnúc tryptofánom. (Tryptofán získavame konzumáciou morčacieho mäsa, pomarančov alebo banánov). Uskutočnili šesť testov rôznych koncentrácií každej „chemikálie zachytávajúcej látky“, aby zmerali, do akej miery inhibovali tvorbu molekuly DMPO-•OH. Ich obrázok 3 ukazuje, že melatonín poskytoval najvyššiu inhibíciu reakcií DMPO-•OH pri najmenších koncentráciách.

Hydroxylový radikál je hlavným druhom sprostredkujúcim kyslíkovú toxicitu a so sekundárnymi reaktívnymi druhmi sa vytvára na lipidoch, proteínoch a nukleových kyselinách. Tieto radikály potom podporujú radikálnu reťazovú reakciu, ktorá vedie k bunkovej degenerácii a smrti. Aj keď sa hydroxyl bežne nevyskytuje, akonáhle je, je ťažké sa ho zbaviť, a preto je výhoda melatonínu.

Jednou z posledných myšlienok, ktoré autori predložili, bolo, že hoci tieto experimenty ukázali veľký prínos melatonínu v ich laboratórnych podmienkach, nehovorí im to, či je melatonín taký dobrý vo vnútri živých bytostí. Takmer všetky organizmy majú antioxidačnú obranu a melatonín sa používa od prvokov až po ľudí, čo z neho robí jeden z najviac evolučne známych konzervatívnych hormónov. Niečo na tom musí byť.

svetelné znečistenie nám škodí škodí ľuďom Florida Palm Beach County Broward County Miami Dade County problémy so spánkovými cyklami ako sa môžem dobre vyspať? ľudské biologické rytmy svetelné znečistenie vplyv na človeka


Melatonínové doplnky sa používajú na podporu spánku

Doplnky s melatonínom sú prirodzenejším spôsobom na podporu spánku, na rozdiel od užívania hypnotík, ako je Ambien, alebo benzodiazepínov, ako je Klonopin. Podľa Avidana doplnky melatonínu podporujú spánok tým, že zvyšujú hladinu melatonínu, keď hormón vstupuje do krvného obehu, čím blokujú „upozorňujúci efekt“ cirkadiánnych hodín. Tabletky na spanie na predpis fungujú úplne inak tým, že sa viažu na receptory v mozgu, ktoré podporujú sedáciu.

Vo všeobecnosti bol výskum týkajúci sa účinnosti melatonínu na spánok sľubný. Metaanalýza z roku 2013 publikovaná v PLOS One zistili, že spomedzi 19 štúdií a 1683 subjektov účastníci užívajúci melatonín namiesto placeba zaspali asi o sedem minút rýchlejšie a spali asi o 8 minút dlhšie. Nedávno bola recenzia z roku 2017 v Neurologický výskum tiež dospeli k záveru, že doplnky melatonínu môžu pomôcť ľuďom rýchlejšie zaspať, ako aj zlepšiť kvalitu spánku.

Zatiaľ čo o melatoníne bolo vykonaných veľa výskumov, stále existuje veľa neznámych, pokiaľ ide o účinnosť, dávkovanie a bezpečnosť melatonínu. Podľa Avidana neexistuje žiadna univerzálna dávka melatonínu, ktorá bude účinná pre každého – a nie každý pocíti účinok melatonínu. Ak vám melatonín nepomôže zaspať, je možné, že potrebujete vyššiu dávku, alebo že vaše problémy so spánkom sú spôsobené niečím iným.


Melatonín a ženský reprodukčný cyklus

Receptory melatonínu boli preukázané v rôznych typoch buniek v maternici ženského reprodukčného traktu. Ako je uvedené v tabuľke 1, väčšina štúdií demonštruje duálnu expresiu receptorov MT1 aj MT2. Preto by sme mali všetky tieto bunky považovať za potenciálne ciele pre pôsobenie melatonínu.

stôl 1. Väzbové miesta melatonínu v ľudskom ženskom reprodukčnom systéme.

Asi pred 30 rokmi Brzezinski a spol. preukázali, že ľudská predovulačná folikulárna tekutina obsahovala melatonín v hladinách vyšších ako plazmatické hladiny melatonínu (44). To sa následne potvrdilo a neskôr sa ukázalo, že sa nepriamo mení s dĺžkou dňa a súčasne s hladinami folikulárneho progesterónu (P4) (45, 46), čo naznačuje preferenčné vychytávanie cirkulujúceho melatonínu vaječníkmi. Nakamura a spol. (47) následne zistili, že väčšie predovulačné folikuly mali vyššie hladiny melatonínu ako menšie nezrelé folikuly. Tento názor podporujú aj neskoršie pozorovania, že zvyšovanie perorálnych dávok melatonínu vedie k výrazne zvýšeným koncentráciám melatonínu vo folikulárnej tekutine dobrovoľníčok (48). Nasledovalo niekoľko správ, v ktorých sa ukázalo, že melatonín moduluje produkciu progesterónu kultivovanými ľudskými granulóznymi/luteálnymi bunkami (29, 49, 50). Nedávno boli účinky melatonínu na kultivované ľudské granulózne/luteálne bunky rozšírené tak, aby zahŕňali synergizmus s hCG—, aj keď pri veľmi vysokých koncentráciách melatonínu (51).

Je zaujímavé, že v kombinácii s progesterónom je melatonín vo vysokých dávkach schopný potlačiť ľudskú ovuláciu (52). Ako bude diskutované neskôr, stúpajúce hladiny progesterónu počas ľudského tehotenstva (keď je ovulácia silne potlačená) sú sprevádzané stúpajúcimi hladinami plazmatického melatonínu. Mohlo by byť užitočné posúdiť účinky progesterónu na expresiu melatonínového receptora v ľudských vaječníkoch a iných reprodukčných tkanivách.

Medzi 61 ženami podstupujúcimi liečebné cykly asistovanej reprodukcie (ART) bolo hlásené, že existuje pozitívna korelácia medzi hladinami folikulárneho melatonínu a markermi ovariálnej rezervy, napr. anti-muellerovským hormónom a východiskovými hladinami FSH (53). Títo autori tiež zistili podobnú koreláciu medzi hladinami melatonínu vo folikulárnej tekutine a in vitro výsledky oplodnenia (IVF) a kvalita oocytov. Podobne Zheng a kol. (54) našli signifikantnú pozitívnu koreláciu medzi koncentráciami melatonínu vo folikulárnej tekutine a počtom antrálnych folikulov u žien podstupujúcich in vitro oplodnenie—tiez v súlade s podporným alebo ochranným pôsobením melatonínu na progresiu ovariálneho cyklu.

Tieto výsledky motivovali množstvo štúdií o potenciálnom prínose farmakologickej suplementácie melatonínu pri liečbe neplodnosti [porov. (55) na preskúmanie]. Hoci etiológia neplodnosti je zložitá a nie je úplne objasnená, zdá sa, že opakujúcim sa aspektom je nadmerná produkcia reaktívnych foriem kyslíka vo folikulárnej tekutine (56). V často citovanej štúdii Tamura et al. (57), bolo hlásené, že keď pacientky dostali 3 mg melatonínu perorálne večer od piateho dňa predchádzajúceho menštruačného cyklu do dňa odberu oocytov, intrafolikulárne koncentrácie melatonínu vzrástli 4-násobne. Markery intrafolikulárneho oxidačného poškodenia boli po liečbe melatonínom znížené v porovnaní s tými v predchádzajúcom cykle, čo naznačuje, že liečba melatonínom znižuje intrafolikulárny oxidačný stres. Títo výskumníci potom hodnotili klinické výsledky 115 pacientok, ktorým sa nepodarilo otehotnieť v predchádzajúcom cykle IVF-ET s nízkou mierou oplodnenia (< 50 %). U 56 pacientok liečených melatonínom sa miera oplodnenia (50,0 ± 38,0 %) výrazne zlepšila v porovnaní s predchádzajúcim cyklom IVF-ET (20,2 ± 19,0 %) a 11 z 56 pacientok (19,6 %) dosiahlo tehotenstvo . Naopak, u 59 kontrolných pacientok sa miera oplodnenia (22,8 ± 19,0 vs. 20,9 ± 16,5 %) významne nezmenila a iba 6 z 59 pacientok (10,2 %) dosiahlo tehotenstvo. Tieto zaujímavé zistenia sú v súlade s názorom, že farmakologické podávanie melatonínu zvyšuje intrafolikulárne koncentrácie melatonínu, znižuje intrafolikulárne oxidačné poškodenie a môže mať priaznivý vplyv na mieru oplodnenia a gravidity počas ART. V nedávnej správe sa podobný prínos zistil u 40 žien s idiopatickou neplodnosťou, ktorým bol podávaný farmakologický melatonín a ktoré následne vykazovali zlepšenú intrafolikulárnu oxidačnú kapacitu a kvalitu oocytov v protokoloch IVF (58).

Tieto údaje poukazujú na potenciálny prínos melatonínu v procese oogenézy. V tomto ohľade sa zdá, že vysoké hladiny melatonínu potrebné pre účinky sú v súlade s vysokými koncentráciami melatonínu vo folikulárnej tekutine. Niektorí výskumníci tiež navrhli, že folikulárne granulózne bunky majú schopnosť lokálnej syntézy melatonínu (59, 60), čo, ak sa potvrdí, by pridalo nový pohľad na úlohu melatonínu ako parakrinného modulátora v reprodukčnom systéme ľudí.

Mnoho ženských reprodukčných hormónov podlieha 24-hodinovým rytmom pri štandardných cykloch spánku a bdenia a za konštantných rutinných podmienok, čo naznačuje, že sú pod endogénnou cirkadiánnou kontrolou (61, 62). Je zaujímavé, že tieto rytmy sú silné v skorej folikulárnej fáze, ale nie v luteálnej fáze menštruačného cyklu, ktorá je do značnej miery pod kontrolou vysokej sekrécie luteálneho progesterónu. Je známe, že poruchy ľudského cirkadiánneho systému (napr. z práce na zmeny) narúšajú reprodukčné cykly [porov. (63) na preskúmanie]. Chýbajú však údaje o potenciálnej úlohe melatonínu v etiológii týchto porúch, napriek počiatočným skorým zisteniam v jednej malej štúdii (64), ktorá preukázala vysoký výskyt nepravidelných menštruačných cyklov u nočných pracovníčok, ktorých hladiny melatonínu boli významne potlačené.


Rizikové faktory pre nízku hladinu melatonínu:

Závislosti

Jednou z vecí, ktoré narúšajú produkciu melatonínu, je alkohol.

Starnutie

Melatonín s pribúdajúcim vekom rýchlo klesá, pričom hladiny melatonínu sú vo všeobecnosti minimálne vo veku 70 rokov.

Kofeín, alkohol a nikotín znižujú hladinu melatonínu.

Návyky

Cvičenie zhoršuje produkciu melatonínu a večerné cvičenie melatonín znižuje až na 3 hodiny potom.

Laboratórne hodnoty – hormóny

Mentálne

Chronický stres spôsobuje produkciu príliš veľkého množstva kortizolu, ktorý následne znižuje melatonín.


Melatonín

D Neoverené výhody melatonínu

Sekrécia melatonínu môže byť znížená u pacientov s psychiatrickými poruchami, najmä depresiou (86). Zdá sa, že niektoré formy depresie zahŕňajú dysreguláciu v centrálnom nervovom systéme neurónov obsahujúcich norepinefrín a serotonín a ich receptorov (87, 88). Preto, aspoň z teoretického hľadiska, je atraktívna hypotéza, že zmeny v sekrécii melatonínu odrážajú chorobné stavy, keďže oba systémy hrajú dôležitú úlohu v regulácii sekrécie melatonínu (52, 89). Žiaľ, nezistili sa žiadne konzistentné zmeny v sekrécii melatonínu, ktoré by odrážali depresiu (32, 89). Meranie melatonínu preto nemožno použiť na diagnostiku depresie a liečba depresie melatonínom nie je vhodná. Sezónna afektívna porucha, ktorá je charakterizovaná opakujúcimi sa epizódami depresie, hypersomnie a zvýšenou chuťou do jedla na jeseň av zime, spĺňa kritériá poruchy rytmu (90). Títo pacienti vykazujú zmenu rytmov teploty jadra, ale rytmus a amplitúda melatonínu sa zdajú byť nezmenené (90). Preferovanou terapiou je časovaná expozícia jasnému svetlu a nie je jasné, či podávanie melatonínu môže byť prospešné pre túto skupinu pacientov (90). Zdá sa, že sekrécia melatonínu u žien s predmenštruačným syndrómom nie je zmenená (91). Pacienti trpiaci mentálnou anorexiou môžu mať zvýšené hladiny melatonínu v krvi, čo však nemá žiadne terapeutické dôsledky (92). Uvádza sa, že podávanie 3 mg melatonínu pred spaním ženám v perimenopauze a po menopauze zlepšuje funkciu štítnej žľazy, spôsobuje zmenu gonadotropínov smerom k viac juvenilným hladinám a môže mať určitú antidepresívnu aktivitu (93, 94). Použitie samotného melatonínu na zmiernenie symptómov menopauzy, vrátane návalov tepla, sa nezdá byť účinné ( 95 ).

Vo veľmi vysokých farmakologických dávkach pôsobí melatonín ako antioxidant, pravdepodobne prostredníctvom mechanizmov, ktoré nie sú sprostredkované receptormi. Tvrdí sa, že táto vlastnosť melatonínu môže pôsobiť preventívne pri ochoreniach ovplyvnených voľnými radikálmi ( 66 ). Ako uvádzajú Reppert a Weaver (29), tento antioxidačný účinok si vyžaduje koncentrácie melatonínu približne 100-krát vyššie ako je fyziologická sekrécia melatonínu (1 nM). Preto antioxidačný účinok melatonínu môže mať určité terapeutické uplatnenie, ale rozhodne nie v takom rozsahu, ako sa uvádza v svojpomocných knihách ( 66 ).

Tiež sa tvrdilo, že melatonín dokáže zvrátiť starnutie ( 96 ). Niektorí výskumníci študovali kmene myší s dobre popísaným genetickým defektom v biosyntéze melatonínu v epifýze, ktoré preto nedokázali produkovať melatonín (29, 36). V niektorých z týchto kmeňov myší s deficitom melatonínu sa dĺžka života predĺžila o 20 %, ale nie u samíc myší C57BL/6. Dĺžka života bola v skutočnosti skrátená u myšieho kmeňa C3H/He sekundárne k nádorom reprodukčného traktu (29, 36). Žiadny dôkaz teda nenaznačuje, že melatonín podávaný myšiam produkujúcim melatonín môže predĺžiť životnosť. Názor, že melatonín môže zvýšiť dlhovekosť u ľudí, je založený na čistých špekuláciách (29).


1. Zhao D, Yu Y, Shen Y, Liu Q, Zhao Z, Sharma R, a kol. Syntéza a funkcia melatonínu: evolučná história u zvierat a rastlín. Predný endokrinol. (2019) 10:249. doi: 10.3389/fendo.2019.00249

2. Yu H, Dickson EJ, Jung SR, Koh DS, Hille B. Vysoká membránová permeabilita pre melatonín. J Gen Physiol. (2016) 147:63�. doi: 10.1085/jgp.201511526

3. Simonneaux V, Ribelayga C. Generovanie endokrinnej správy melatonínu u cicavcov: prehľad komplexnej regulácie syntézy melatonínu norepinefrínom, peptidmi a inými prenášačmi epifýzy. Pharmacol Rev. (2003) 55:325�. doi: 10.1124/pr.55.2.2

4. Tan DX, Reiter RJ, Manchester LC, Yan MT, El-Sawi M, Sainz RM a kol. Chemické a fyzikálne vlastnosti a potenciálne mechanizmy: melatonín ako širokospektrálny antioxidant a lapač voľných radikálov. Curr Top Med Chem. (2002) 2:181�. doi: 10.2174/1568026023394443

5. Reppert SM, Godson C, Mahle CD, Weaver DR, Slaugenhaupt SA, Gusella JF. Molekulárna charakterizácia druhého melatonínového receptora exprimovaného v ľudskej sietnici a mozgu: Mel(1b) melatonínový receptor. Proc Natl Acad Sci USA. (1995) 92:8734𠄸. doi: 10.1073/pnas.92.19.8734

6. Browning C., Beresford I., Fraser N., Giles H.Farmakologická charakterizácia ľudských rekombinantných melatonínových mt(1) a MT(2) receptorov. Br J Pharmacol. (2000) 129: 877�. doi: 10.1038/sj.bjp.0703130

7. Dubocovich ML, Delagrange P, Krause DN, Sugden D, Cardinali DP, Olcese J. Medzinárodná únia základnej a klinickej farmakológie. LXXV Nomenklatúra, klasifikácia a farmakológia melatonínových receptorov spojených s G proteínom. Pharmacol Rev. (2010) 62:343�. doi: 10.1124/pr.110.002832

8. Jockers R, Delagrange P, Dubocovich ML, Markus RP, Renault N, Tosini G a kol. Aktualizácia melatonínových receptorov. recenzia IUPHAR. Br J Pharmacol. (2016) 173: 2702�. doi: 10.1111/bph.13536

9. Reppert SM, Tsai T, Roca AL, Sauman I. Klonovanie štrukturálneho a funkčného homológu periódy génu cirkadiánnych hodín z obrovskej priadky morušovej Antheraea pernyi. Neuron. (1994) 13: 1167�. doi: 10.1016/0896-6273(94)90054-X

10. Ebisawa T, Karne S., Lerner MR, Reppert SM. Expresné klonovanie vysokoafinitného melatonínového receptora z dermálnych melanoforov Xenopus. Proc Natl Acad Sci USA. (1994) 91:6133𠄷. doi: 10.1073/pnas.91.13.6133

11. Gautier C, Guenin SP, Riest-Fery I, Perry TJ, Legros C, Nosjean O a kol. Charakterizácia melatonínergného receptora Mel1c v platypus (Ornithorhynchus anatinus). PLoS ONE. (2018) 13:e0191904. doi: 10.1371/journal.pone.0191904

12. Wei J, Li DX, Zhang JR, Shan C, Rengel Z, Song ZB a kol. Signalizácia sprostredkovaná fytomelatonínovým receptorom PMTR1 reguluje uzavretie prieduchov Arabidopsis thaliana. J Pineal Res. (2018) 65:e12500. doi: 10.1111/jpi.12500

13. Becker-Andre M, Wiesenberg I, Schaeren WN, Andre E, Missbach M, Saurat JH a kol. Hormón epifýzy melatonín viaže a aktivuje sirotu superrodiny jadrových receptorov. J Biol Chem. (1994) 269:28531𠄴.

14. Becker-Andre M, Schaeren-Wiemers N, Andre E, Wiesenberg I, Missbach M, Saurat JH a kol. Erratum (korekcia a doplnenie): hormón epifýzy melatonín viaže a aktivuje sirotu superrodiny jadrových receptorov. J Biol Chem. (1997) 272:16707. doi: 10.1074/jbc.272.26.16707

15. Hardeland R. Melatonínové a retinoidné sirotské receptory: požiadavka na nové interpretácie po ich vylúčení ako nukleárnych melatonínových receptorov. Melatonin Res. (2018) 1:78�. doi: 10,32794/mr11250005

16. Fang N, Hu C, Sun W, Xu Y, Gu Y, Wu L a kol. Identifikácia nového jadrového receptora viažuceho melatonín: receptor vitamínu D. J Pineal Res. (2019) 20:e12618. doi: 10.1111/jpi.12618

17. Duncan MJ, Takahashi JS, Dubocovich ML. Väzbové miesta 2-[125I]jódmelatonínu v mozgových membránach škrečkov: farmakologické charakteristiky a regionálna distribúcia. Endokrinológia. (1988) 122: 1825�. doi: 10.1210/endo-122-5-1825

18. Calamini B, Santarsiero BD, Boutin JA, Mesacar AD. Kinetické, termodynamické a röntgenové štrukturálne pohľady na interakciu melatonínu a analógov s chinónreduktázou 2. Biochem J. (2008) 413:81�. doi: 10.1042/BJ20071373

19. Boutin JA, Ferry G. Existuje dostatočný dôkaz, že väzbovým miestom melatonínu MT3 je chinónreduktáza 2? J Pharmacol Exp Ther. (2019) 368:59�. doi: 10.1124/jpet.118.253260

20. Rudra DS, Pal U, Maiti NC, Reiter RJ, Swarnakar S. Melatonín inhibuje aktivitu matricovej metaloproteinázy-9 väzbou na svoje aktívne miesto. J Pineal Res. (2013) 54:398�. doi: 10.1111/jpi.12034

21. Li X, Ni T. Väzba glutatiónu a melatonínu na pepsín prebieha rôznymi väzbovými mechanizmami. Eur Biophys J. (2016) 45:165�. doi: 10.1007/s00249-015-1085-y

22. Lajarin-Cuesta R, Nanclares C, Arranz-Tagarro JA, Gonzalez-Lafuente L, Arribas RL, Araujo De Brito M a kol. Gramínové deriváty zacielené na Ca(2+) kanály a Ser/Thr fosfatázy: nová duálna stratégia na liečbu neurodegeneratívnych ochorení. J Med Chem. (2016) 59:6265�. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b00478

23. Arribas RL, Romero A, Egea J, De Los Rios C. Modulácia serínových/treonínových fosfatáz melatonínom: terapeutické prístupy pri neurodegeneratívnych ochoreniach. Br J Pharmacol. (2018) 175:3220𠄹. doi: 10.1111/bph.14365

24. Huo X, Wang C, Yu Z, Peng Y, Wang S, Feng S a kol. Ľudské transportéry, PEPT1/2, uľahčujú transport melatonínu do mitochondrií rakovinových buniek: dôsledok terapeutického potenciálu. J Pineal Res. (2017) 62:e12390. doi: 10.1111/jpi.12390

25. Hevia D, Gonzalez-Menendez P, Quiros-Gonzalez I, Miar A, Rodriguez-Garcia A, Tan DX a kol. Vychytávanie melatonínu cez glukózové transportéry: nový cieľ pre inhibíciu rakoviny melatonínu. J Pineal Res. (2015) 58:234�. doi: 10.1111/jpi.12210

26. Mayo JC, Aguado A, Cernuda-Cernuda R, Alvarez-Artime A, Cepas V, Quiros-Gonzalez I a kol. Príjem melatonínu bunkami: odpoveď na jeho vzťah s glukózou? Molekuly. (2018) 23:e1999. doi: 10,3390/molekuly23081999

27. Sliwiak J, Dauter Z, Jaskolski M. Kryštálová štruktúra Hyp-1, a Hypericum perforatum PR-10 proteín v komplexe s melatonínom. Front Plant Sci. (2016) 7:668. doi: 10.3389/fpls.2016.00668

28. Sliwiak J, Sikorski M, Jaskolski M. PR-10 proteíny ako potenciálne mediátory melatonín-cytokinínov cross-talk v rastlinách: kryštalografické štúdie LlPR-10.2B izoformy zo žltej lupiny. FEBS J. (2018) 285:1907�. doi: 10.1111/febs.14455

29. Andrabi SA, Sayeed I, Siemen D, Wolf G, Horn T. Priama inhibícia póru prechodu mitochondriálnej permeability: možný mechanizmus zodpovedný za antiapoptotické účinky melatonínu. FASEB J. (2004) 18:869�. doi: 10.1096/fj.03-1031fje

30. Cardinali DP, Lynch HJ, Wurtman RJ. Väzba melatonínu na ľudské a potkanie plazmatické proteíny. Endokrinológia. (1972) 91:1213𠄸. doi: 10.1210/endo-91-5-1213

31. Li X, Wang S. Väzba glutatiónu a melatonínu na ľudský sérový albumín: porovnávacia štúdia. Koloidy Surf B Biointerfaces. (2015) 125:96�. doi: 10.1016/j.colsurfb.2014.11.023

32. Turjanski AG, Estrin DA, Rosenstein RE, Mccormick JE, Martin SR, Pastore A, et al. NMR a molekulárne dynamické štúdie interakcie melatonínu s kalmodulínom. Protein Sci. (2004) 13:2925�. doi: 10.1110/ps.04611404

33. Ouyang H, Vogel HJ. Interakcie melatonínu a serotonínu s kalmodulínom: NMR, spektroskopické a biochemické štúdie. Biochim Biophys Acta. (1998) 1383:37�. doi: 10.1016/S0167-4838(97)00157-X

34. Benitez-King G, Huerto-Delgadillo L, Anton-Tay F. Väzba 3H-melatonínu na kalmodulín. Life Sci. (1993) 53:201𠄷. doi: 10.1016/0024-3205(93)90670-X

35. Romero MP, Garciaperganeda A, Guerrero JM, Osuna C. Membránovo viazaný kalmodulín v r. Xenopus laevis oocyty ako nové väzbové miesto pre melatonín. FASEB J. (1998) 12:1401𠄸. doi: 10.1096/fasebj.12.13.1401

36. Landau M, Zisapel N. Nízka afinita väzby melatonínu na kalmodulín: použitie výpočtových metód na vysvetlenie jeho fyziologického významu. In: Pandi-Perumal SR, Cardinali DP, redakcia. V MelatonĂne—Od molekúl k terapii. New York, NY: Nova Science (2007). p. 69�.

37. Macias M, Escames G, Leon J, Coto A, Sbihi Y, Osuna A a kol. Kalretikulín-melatonín. Nečakaný vzťah. Eur J Biochem. (2003) 270:832�. doi: 10.1046/j.1432-1033.2003.03430.x

38. Mayo JC, Sainz RM, Gonzalez Menendez P, Cepas V, Tan DX, Reiter RJ. Melatonín a sirtuíny: “not-tak neočakávaný” vzťah. J Pineal Res. (2017) 62:e12391. doi: 10.1111/jpi.12391

39. Davenport AP, Alexander SP, Sharman JL, Pawson AJ, Benson HE, Monaghan AE, et al. Medzinárodná únia základnej a klinickej farmakológie. Zoznam receptorov spojených s G proteínom LXXXVIII: odporúčania pre nové párovanie s príbuznými ligandami. Pharmacol Rev. (2013) 65:967�. doi: 10.1124/pr.112.007179

40. Morgan P, Barret P, Howell H, Helliwel R. Receptory melatonínu: lokalizácia, molekulárna farmakológia a fyziologický význam. Neurochem Int. (1994) 24:101�. doi: 10.1016/0197-0186(94)90100-7

41. Dufourny L, Levasseur A, Migaud M, Callebaut I, Pontarotti P, Malpaux B a kol. GPR50 je cicavčí ortológ Mel1c: dôkaz rýchleho vývoja u cicavcov. BMC Evol Biol. (2008) 8:105. doi: 10.1186/1471-2148-8-105

42. Clement N, Renault N, Guillaume JL, Cecon E, Journe AS, Laurent X a kol. Význam druhej extracelulárnej slučky pre funkciu melatonínového MT1 receptora a neprítomnosť väzby melatonínu v GPR50. Br J Pharmacol. (2017) 175:3281�. doi: 10.1111/bph.14029

43. Barrett P, Conway S, Jockers R, Strosberg AD, Guardiola LB, Delagrange P a kol. Klonovanie a funkčná analýza polymorfného variantu ovčieho melatonínového receptora Mel la. Biochim Biophys Acta. (1997) 1356: 299�. doi: 10.1016/S0167-4889(96)00179-6

44. Chaste P, Clement N, Mercati O, Guillaume JL, Delorme R, Botros HG a kol. Identifikácia dráhovo zaujatých a škodlivých mutantov melatonínového receptora pri poruchách autistického spektra a vo všeobecnej populácii. PLoS ONE. (2010) 5:e11495. doi: 10.1371/journal.pone.0011495

45. Chaste P, Clement N, Botros HG, Guillaume JL, Konyukh M, Pagan C, et al. Genetické variácie melatonínovej dráhy u pacientov s poruchou pozornosti a hyperaktivitou. J Pineal Res. (2011) 51:394𠄹. doi: 10.1111/j.1600-079X.2011.00902.x

46. ​​Bouatia-Naji N, Bonnefond A, Cavalcanti-Proenca C, Sparso T, Holmkvist J, Marchand M, et al. Variant blízko MTNR1B je spojený so zvýšenými hladinami glukózy v plazme nalačno a rizikom cukrovky 2. Nat Genet. (2009) 41:89�. doi: 10.1038/ng.277

47. Lyssenko V, Nagorny CL, Erdos MR, Wierup N, Jonsson A, Spegel P a kol. Bežný variant v MTNR1B spojený so zvýšeným rizikom diabetu 2. typu a zhoršenou včasnou sekréciou inzulínu. Nat Genet. (2009) 41:82𠄸. doi: 10.1038/ng.288

48. Prokopenko I, Langenberg C, Florez JC, Saxena R, Soranzo N, Thorleifsson G, et al. Varianty v MTNR1B ovplyvňujú hladiny glukózy nalačno. Nat Genet. (2009) 41:77�. doi: 10 1038/290 ng

49. Bonnefond A, Clément N, Fawcett K, Yengo L, Vaillant E, Guillaume JL a kol. Zriedkavé varianty MTNR1B zhoršujúce funkciu melatonínového receptora 1B prispievajú k cukrovke 2. typu. Nat Genet. (2012) 44:297�. doi: 10.1038/ng.1053

50. Thompson MD, Cole DE, Capra V, Siminovitch KA, Rovati GE, Burnham WM a kol. Farmakogenetika receptorov spojených s G proteínom. Metódy Mol Biol. (2014) 1175:189�. doi: 10.1007/978-1-4939-0956-8_9

51. Dubocovich ML, Cardinali DP, Delagrange P, Krause DN, Strosberg D, Sugden D, et al. Melatonínové receptory. IUPHAR Kompendium charakterizácie a klasifikácie receptorov. Londýn: IUPHAR Media (2001). p. 270𠄷.

52. Johansson LC, Stauch B, Mccorvy JD, Han GW, Patel N, Huang XP a kol. Štruktúry XFEL ľudského melatonínového receptora MT2 odhaľujú základ selektivity podtypov. Príroda. (2019) 569:289�. doi: 10.1038/s41586-019-1144-0

53. Stauch B, Johansson LC, Mccorvy JD, Patel N, Han GW, Huang XP a kol. Štrukturálny základ rozpoznávania ligandov na ľudskom melatonínovom receptore MT1. Príroda. (2019) 569:284𠄸. doi: 10.1038/s41586-019-1141-3

54. Cecon E, Liu L, Jockers R. Štruktúry receptorov melatonínu vrhajú nové svetlo na výskum melatonínu. J Pineal Res. (2019) 67:e12606. doi: 10.1111/jpi.12606

55. Slominski AT, Kim TK, Takeda Y, Janjetovic Z, Brozyna AA, Skobowiat C, et al. RORalfa a ROR gama sú exprimované v ľudskej koži a slúžia ako receptory pre endogénne produkovaný nekalcemický 20-hydroxy- a 20,23-dihydroxyvitamín D. FASEB J. (2014) 28:2775�. doi: 10.1096/fj.13-242040

56. Slominski AT, Zmijewski MA, Jetten AM. RORalfa nie je receptor pre melatonín (odpoveď na DOI 10.1002/bies.201600018). Bioeseje. (2016) 38:1193𠄴. doi: 10.1002/bies.201600204

57. Nosjean O, Ferro M, Cogé F, Beauverger P, Henlin JM, Lefoulon F a kol. Identifikácia väzbového miesta melatonínu MT3 ako chinónreduktázy 2. J Biol Chem. (2000) 275:31311𠄷. doi: 10.1074/jbc.M005141200

58. Zhao Q, Yang XL, Holtzclaw WD, Talalay P. Neočakávané genetické a štrukturálne vzťahy dávno zabudnutého flavoenzýmu k NAD(P)H:chinónreduktáze (DT-diaforáze). Proc Natl Acad Sci USA. (1997) 94:1669�. doi: 10.1073/pnas.94.5.1669

59. Tochowicz A, Maskos K, Huber R, Oltenfreiter R, Dive V, Yiotakis A, et al. Kryštálové štruktúry komplexov MMP-9 s piatimi inhibítormi: príspevok flexibilného bočného reťazca Arg424 k selektivite. J Mol Biol. (2007) 371:989�. doi: 10.1016/j.jmb.2007.05.068

60. Swarnakar S, Mishra A, Ganguly K, Sharma AV. Aktivita a expresia matricovej metaloproteinázy-9 sú znížené melatonínom počas prevencie etanolom indukovaného žalúdočného vredu u myší. J Pineal Res. (2007) 43:56�. doi: 10.1111/j.1600-079X.2007.00443.x

61. Ganguly K, Maity P, Reiter RJ, Swarnakar S. Vplyv melatonínu na vylučovanú a indukovanú aktivitu matricovej metaloproteinázy-9 a𢄢 počas prevencie indometacínom indukovaného žalúdočného vredu. J Pineal Res. (2005) 39:307�. doi: 10.1111/j.1600-079X.2005.00250.x

62. Esposito E, Mazzon E, Riccardi L, Caminiti R, Meli R, Cuzzocrea S. Aktivita a expresia matricovej metaloproteinázy-9 a metaloproteinázy-2 je počas experimentálnej kolitídy znížená melatonínom. J Pineal Res. (2008) 45:166�. doi: 10.1111/j.1600-079X.2008.00572.x

63. Kim SJ, Lee SR. Ochranný účinok melatonínu proti prechodnému globálnemu poškodeniu neurónových buniek vyvolanému cerebrálnou ischémiou prostredníctvom inhibície matricovej metaloproteinázy-9. Life Sci. (2014) 94:8�. doi: 10.1016/j.lfs.2013.11.013

64. Alluri H, Wilson RL, Anasooya Shaji C, Wiggins-Dohlvik K, Patel S, Liu Y a kol. Melatonín zachováva integritu a permeabilitu hematoencefalickej bariéry prostredníctvom inhibície matricovej metaloproteinázy-9. PLoS ONE. (2016) 11:e0154427. doi: 10.1371/journal.pone.0154427

65. Montilla-Lopez P, Munoz-Agueda MC, Feijoo Lopez M, Munoz-Castaneda JR, Bujalance-Arenas I, Tunez-Finana I. Porovnanie melatonínu versus vitamín C pri oxidačnom strese a antioxidačnej enzýmovej aktivite pri Alzheimerovej chorobe kyselinou okadaovou v bunkách neuroblastómu. Eur J Pharmacol. (2002) 451:237�. doi: 10.1016/S0014-2999(02)02151-9

66. Reiter RJ, Tan DX, Kim SJ, Cruz MH. Dodávanie epifýzového melatonínu do mozgu a SCN: úloha kanálikov, cerebrospinálnej tekutiny, tanycytov a Virchow-Robinových perivaskulárnych priestorov. Funkcia štruktúry mozgu. (2014) 219: 1873�. doi: 10.1007/s00429-014-0719-7

67. Bailey MJ, Coon SL, Carter DA, Humphries A, Kim JS, Shi Q a kol. Zmeny v epifýze génov 𾘀 v noci/deň: ústredná úloha adrenergnej/cAMP signalizácie. J Biol Chem. (2009) 284: 7606�. doi: 10.1074/jbc.M808394200

68. Arnao MB, Hernandez-Ruiz J. Melatonín: nový rastlinný hormón a/alebo hlavný rastlinný regulátor? Trends Plant Sci. (2019) 24:38�. doi: 10.1016/j.tplants.2018.10.010

69. Laud CA, Smith I. Väzba metoxyindolov na ľudské plazmatické proteíny. Prog Brain Res. (1979) 52:513𠄵. doi: 10.1016/S0079-6123(08)62958-1

70. Benitez KG, Huerto DL, Anton TF. Melatonín upravuje hladiny kalmodulínových buniek v bunkových líniách MDCK a N1E-115 a inhibuje aktivitu fosfodiesterázy in vitro. Brain Res. (1991) 557:289�. doi: 10.1016/0006-8993(91)90146-M

71. Pozo D, Reiter RJ, Calvo JR, Guerrero JM. Inhibícia cerebelárnej syntázy oxidu dusnatého a cyklickej produkcie GMP melatonínom prostredníctvom tvorby komplexu s kalmodulínom. J Cell Biochem. (1997) 65:430�. doi: 10.1002/(SICI)1097-4644(19970601)65:3𼐰::AID-JCB12ϣ.0.CO2-J

72. Leon J, Macias M, Escames G, Camacho E, Khaldy H, Martin M a kol. Štruktúrne podmienená inhibícia aktivity neuronálnej syntázy oxidu dusnatého závislej od kalmodulínu melatonínom a syntetickými kynurenínmi. Mol Pharmacol. (2000) 58:967�. doi: 10,1124/mol.58,5,967

73. Benitez KG, Rios A, Martinez A, Anton TF. In vitro inhibícia aktivity Ca2+/kalmodulín-dependentnej kinázy II melatonínom. Biochim Biophys Acta. (1996) 1290:191𠄶. doi: 10.1016/0304-4165(96)00025-6

74. Cardinali DP, Freire F. Účinky melatonínu na mozog. Interakcia s mikrotubulovým proteínom, inhibícia rýchleho axoplazmatického toku a indukcia kryštaloidných a tubulárnych formácií v hypotalame. Mol Cell Endocrinol. (1975) 2:317�. doi: 10.1016/0303-7207(75)90019-2

75. Huerto-Delgadillo L, Anton-Tay F, Benitez-King G. Účinky melatonínu na zostavenie mikrotubulov závisia od koncentrácie hormónu: úloha melatonínu ako antagonistu kalmodulínu. J Pineal Res. (1994) 17:55�. doi: 10.1111/j.1600-079X.1994.tb00114.x

76. Bondi CD, Mckeon RM, Bennett JM, Ignatius PF, Brydon L, Jockers R a kol. Internalizácia melatonínového receptora MT1 je základom morfologických zmien indukovaných melatonínom v bunkách vaječníkov čínskeho škrečka a tieto procesy sú závislé od Gi proteínov, MEK 1/2 a modulácie mikrotubulov. J Pineal Res. (2008) 44:288�. doi: 10.1111/j.1600-079X.2007.00525.x

77. Dupre C, Bruno O, Bonnaud A, Giganti A, Nosjean O, Legros C, a kol. Hodnotenie signálnych dráh bunkového melatonínového receptora: nábor beta-arestínu, internalizácia receptora a variácie impedancie. Eur J Pharmacol. (2018) 818:534�. doi: 10.1016/j.ejphar.2017.11.022

78. Hardeland R. Melatonín, hormón tmy a ďalšie: výskyt, kontrolné mechanizmy, účinky a bioaktívne metabolity. Cell Mol Life Sci. (2008) 65:2001�. doi: 10.1007/s00018-008-8001-x

79. Kanwar MK, Yu J, Zhou J.Fytomelatonín: nedávne pokroky a vyhliadky do budúcnosti. J Pineal Res. (2018) 65:e12526. doi: 10.1111/jpi.12526

80. Meng X, Li Y, Li S, Zhou Y, Gan RY, Xu DP a kol. Diétne zdroje a bioaktivita melatonínu. Živiny. (2017) 9:e367. doi: 10.3390/nu9040367

81. Mercolini L, Mandrioli R, Raggi MA. Obsah melatonínu a iných antioxidantov v potravinách súvisiacich s hroznom: meranie metódou MEPS-HPLC-F. J Pineal Res. (2012) 53:21𠄸. doi: 10.1111/j.1600-079X.2011.00967.x

82. Tan DX, Zanghi BM, Manchester LC, Reiter RJ. Melatonín identifikovaný v mäse a iných potravinách: potenciálne nutričný vplyv. J Pineal Res. (2014) 57:213𠄸. doi: 10.1111/jpi.12152

83. Sae-Teaw M, Johns J, Johns NP, Subongkot S. Hladiny melatonínu v sére a antioxidačné kapacity po konzumácii ananásu, pomaranča alebo banánu zdravými mužskými dobrovoľníkmi. J Pineal Res. (2013) 55:58�. doi: 10.1111/jpi.12025

84. Zhdanova IV, Wurtman RJ, Balcioglu A, Kartashov AI, Lynch HJ. Hladiny endogénneho melatonínu a osud exogénneho melatonínu: účinky starnutia. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. (1998) 53:B293𠄸. doi: 10.1093/gerona/53A.4.B293

85. Tricoire H, Locatelli A, Chemineau P, Malpaux B. Melatonín vstupuje do mozgovomiechového moku cez epifýzu. Endokrinológia. (2002) 143:84�. doi: 10.1210/endo.143.1.8585

86. Legros C, Chesneau D, Boutin JA, Barc C, Malpaux B. Melatonín z cerebrospinálnej tekutiny, ale nie z krvi, sa za fyziologických podmienok dostáva do mozgových tkanív oviec. J Neuroendokrinol. (2014) 26:151�. doi: 10.1111/jne.12134

87. Boutin JA. Chinonreduktáza 2 ako sľubný cieľ melatonínových terapeutických účinkov. Expert Opin Ther Targets. (2016) 20:303�. doi: 10.1517/14728222.2016.1091882

88. Tan DX, Manchester LC, Reiter RJ, Qi WB, Hanes MA, Farley NJ. Vysoké fyziologické hladiny melatonínu v žlči cicavcov. Life Sci. (1999) 65:2523𠄹. doi: 10.1016/S0024-3205(99)00519-6

89. Bubeník GA. Tridsaťštyri rokov od objavu gastrointestinálneho melatonínu. J Physiol Pharmacol. (2008) 59 (Suppl. 2): 33�.

90. Acu༚-Castroviejo D, Escames G, Venegas C, D໚z-Casado ME, Lima-Cabello E, López LC a kol. Extrapineálny melatonín: zdroje, regulácia a potenciálne funkcie. Cell Mol Life Sci. (2014) 71:2997�. doi: 10.1007/s00018-014-1579-2

91. Bertrand PP, Polglaze KE, Bertrand RL, Sandow SL, Pozo MJ. Detekcia produkcie melatonínu z črevného epitelu pomocou elektrochemických metód. Curr Pharm Des. (2014) 20:4802𠄶. doi: 10.2174/1381612819666131119105421

92. Carrillo-Vico A, Lardone PJ, Fernandez-Santos JM, Martin-Lacave I, Calvo JR, Karasek M, et al. Melatonín syntetizovaný ľudskými lymfocytmi sa podieľa na regulácii systému receptorov interleukínu-2/interleukínu-2. J Clin Endocrinol Metab. (2005) 90:992�. doi: 10.1210/jc.2004-1429

93. Pontes GN, Cardoso EC, Carneiro-Sampaio MM, Markus RP. Poškodenie mení zdroj produkcie melatonínu z endokrinného (pineálneho) na parakrinný (fagocyty) – melatonín v ľudskom kolostre a kolostrových fagocytoch. J Pineal Res. (2006) 41:136�. doi: 10.1111/j.1600-079X.2006.00345.x

94. Pires-Lapa MA, Tamura EK, Salustiano EM, Markus RP. Syntéza melatonínu v mononukleárnych bunkách ľudského kolostra zvyšuje fagocytózu sprostredkovanú dektínom-1 mononukleárnymi bunkami. J Pineal Res. (2013) 55:240𠄶. doi: 10.1111/jpi.12066

95. Carrillo VA, Calvo JR, Abreu P, Lardone PJ, Garcia MS, Reiter RJ a kol. Dôkaz syntézy melatonínu ľudskými lymfocytmi a jeho fyziologický význam: možná úloha ako intrakrinnej, autokrinnej a/alebo parakrinnej látky. FASEB J. (2004) 18:537𠄹. doi: 10.1096/fj.03-0694fje

96. Martins EJr, Ferreira AC, Skorupa AL, Afeche SC, Cipolla-Neto J, Costa Rosa LF. Spotreba tryptofánu a produkcia indolamínov makrofágmi peritoneálnej dutiny. J Leukoc Biol. (2004) 75:1116�. doi: 10.1189/jlb.1203614

97. Maldonado MD, Mora-Santos M, Naji L, poslanec Carrascosa-Salmoral, Naranjo MC, Calvo JR. Dôkaz syntézy a uvoľňovania melatonínu žírnymi bunkami. Možná modulačná úloha pri zápale. Pharmacol Res. (2010) 62:282𠄷. doi: 10.1016/j.phrs.2009.11.014

98. Pires-Lapa MA, Carvalho-Sousa CE, Cecon E, Fernandes PA, Markus RP. β-adrenoceptory spúšťajú syntézu melatonínu vo fagocytoch. Int J Mol Sci. (2018) 19. doi: 10.3390/ijms19082182

99. Clarke TC, Black LI, Stussman BJ, Barnes PM, Nahin RL. Trendy vo využívaní komplementárnych zdravotných prístupov medzi dospelými: Spojené štáty americké, 2002-2012. Natl Health Stat Rep. (2015) 10:1�.

100. Karamitri A, Jockers R. Melatonín pri diabetes mellitus 2. typu a obezite. Nat Rev Endocrinol. (2018) 15:105�. doi: 10.1038/s41574-018-0130-1

101. Zisapel N. Nové pohľady na úlohu melatonínu v ľudskom spánku, cirkadiánnych rytmoch a ich regulácii. Br J Pharmacol. (2018) 175:3190𠄹. doi: 10.1111/bph.14116

102. Deacon S, Arendt J. Potlačenie teploty vyvolané melatonínom a jeho efekty akútneho posunu fázy u ľudí korelujú spôsobom závislým od dávky. Brain Res. (1995) 688:77�. doi: 10.1016/0006-8993(95)96872-I

103. Mistraletti G, Sabbatini G, Taverna M, Figini MA, Umbrello M, Magni P a kol. Farmakokinetika perorálne podávaného melatonínu u kriticky chorých pacientov. J Pineal Res. (2010) 48:142𠄷. doi: 10.1111/j.1600-079X.2009.00737.x

104. Suofu Y, Li W, Jean-Alphonse FG, Jia J, Khattar NK, Li J a kol. Dvojitá úloha mitochondrií pri produkcii melatonínu a riadení signalizácie GPCR na blokovanie uvoľňovania cytochrómu c. Proc Natl Acad Sci USA. (2017) 114:E7997�. doi: 10.1073/pnas.1705768114

105. Gbahou F, Cecon E, Viault G, Gerbier R, Jean-Alphonse F, Karamitri A a kol. Návrh a validácia prvého agonistu melatonínového receptora nepriepustného pre bunky. Br J Pharmacol. (2017) 174: 2409�. doi: 10.1111/bph.13856

106. Heward CB, Hadley ME. Vzťah medzi štruktúrou a aktivitou melatonínu a príbuzných indolamínov. Life Sci. (1975) 17:1167�. doi: 10.1016/0024-3205(75)90340-9

Kľúčové slová: melatonín, GPCR, QR2, ROR, PR-10, MMP-9, PEPT1/2, Glut1

Citácia: Liu L, Labani N, Cecon E a Jockers R (2019) Cieľové proteíny melatonínu: príliš veľa alebo málo? Predné. Endocrinol. 10:791. doi: 10.3389/fendo.2019.00791

Prijaté: 20. augusta 2019 Prijaté: 30. októbra 2019
Zverejnené: 15. novembra 2019.

Miles Douglas Thompson, Kalifornská univerzita, San Diego, Spojené štáty americké
Rostislav Tureček, Akadémia vied Českej republiky (AV ČR), Česká republika
Jean Albert Boutin, Servier, Francúzsko

Copyright © 2019 Liu, Labani, Cecon a Jockers. Toto je článok s otvoreným prístupom distribuovaný v súlade s podmienkami licencie Creative Commons Attribution License (CC BY). Použitie, distribúcia alebo reprodukcia na iných fórach je povolená za predpokladu, že sú uvedení pôvodní autori a vlastník autorských práv a že sa cituje pôvodná publikácia v tomto časopise v súlade s uznávanou akademickou praxou. Nie je povolené žiadne použitie, distribúcia alebo reprodukcia, ktorá nie je v súlade s týmito podmienkami.